El presente artículo pretende ser un resumen de los cambios que van a producirse en las Buenas Prácticas Clínicas como resultado de esta actualización.

Desde el desarrollo inicial de las ICH GCP, y con el paso de los años, la complejidad y el coste de los ensayos clínicos no ha hecho más que crecer. A esto hay que sumar la vertiginosa evolución tecnológica y la entrada de los enfoques basados en la gestión de riesgos que se van aplicando en cada área de la industria farmacéutica y, en particular, en los procesos de la investigación clínica. Estos dos últimos aspectos han demostrado ser valiosas herramientas para incrementar la eficiencia y así focalizarse en las actividades relevantes del ciclo de vida de un ensayo clínico. Además, también era necesario incorporar en las GCP los temas y hallazgos que los inspectores detectaban durante sus evaluaciones. En este sentido, las inspecciones mostraban que el mayor número de hallazgos se daba en los centros del investigador, entre los que cabe destacar deficiencias en la delegación de responsabilidades, en las instalaciones y en la falta de evidencias de la supervisión del Investigador Principal sobre las tareas delegadas.

Todos estos cambios derivados de la evolución, ya sean tecnológicos o de enfoque, así como los hallazgos más significativos y/o numerosos durante las inspecciones, han puesto de manifiesto la necesidad de adaptar las GCP, desde la fase de diseño del ensayo clínico hasta la presentación del correspondiente informe, manteniendo la seguridad de que la protección de los sujetos participantes se mantiene y la información recogida es íntegra en todo momento.

A continuación se detalla el alcance y magnitud de los cambios propuestos en la ICH E6 (R2).

DEFINICIONES
Se introduce el concepto de Copia Certificada como aquella copia (electrónica o en papel) que ha sido verificada (por ejemplo mediante firma y fecha manuscrita) o que ha sido generada por un proceso validado que produce una copia exacta (en contenido y en atributos) del original.

La introducción de este concepto era imprescindible. El uso cada vez mayor de documentación fuente en formato electrónico requiere, en algunos casos, de copias que deben ser verificadas asegurando y certificando que éstas son fieles reflejos del dato fuente.

Se incluye la definición de Plan de Monitorización como el documento que recoge y describe los métodos, las responsabilidades y requerimientos de la monitorización del ensayo, y se modifica la de Informe de Monitorización haciendo mención a que los resultados de la monitorización centralizada también deben ser incluidos en un informe.

Finalmente, en el apartado de definiciones, nos encontramos con la definición de Validación de un Sistema Informatizado como el proceso que permite establecer y documentar que los requerimientos del sistema se cumplen consistentemente. La validación debe asegurar la precisión, fiabilidad y rendimiento previsto, desde el diseño hasta su puesta en marcha en el mundo real, o bien, durante la transición de un sistema a otro.

PRINCIPIOS DE LAS GCP
Uno de los principios fundamentales de las GCP es que toda información de un ensayo clínico debe ser recogida, gestionada y almacenada de forma que permita incluirla en informes de forma precisa, interpretarla y verificarla.

La nueva versión menciona explícitamente que este principio aplica a todos los registros, ya sean en papel o electrónicos, que se mencionan en las GCP.

INVESTIGADOR
Se incluyen explícitamente tres obligaciones para el investigador:
 

• Es su responsabilidad supervisar a los individuos, o a terceros, en los que ha delegado tareas del estudio llevadas a cabo en el centro.
• Si el investigador o el centro al que pertenece delegan tareas del ensayo en un tercero, deben asegurarse que éste está cualificado para desempeñarlas y deben implementar procedimientos que aseguren la integridad de dichas tareas y de los datos que generen.
• Es su responsabilidad mantener los documentos fuente de forma adecuada y precisa, así como los registros y documentos propios del ensayo clínico. Se menciona explícitamente la responsabilidad del investigador sobre los cambios en datos fuente y que éstos deben ser trazables, permitir ver la entrada inicial e incorporar el motivo de su cambio, si es preciso. 

Estos cambios, aún siendo obvios, supondrán un cambio importante en muchos centros y en el trabajo de los investigadores.

Hasta el momento se hablaba de que los documentos fuente debían ser ALCOA, siglas de Attributable, Legible, Contemporaneous, Original and Accurate. La nueva versión incluye una propiedad más, Complete, debiendo ser ahora ALCOAC.

En 2010, la EMA propuso añadir las siglas CCEA (de Complete, Consistent, Enduring and Available when needed). El original ICH E6 (R1) requería “accuracy, completeness, legibility, and timeliness of the data reported to the sponsor in the CRFs” (4.9.1) y que el monitor debía asegurar que “source documents and other trial records are accurate, complete, kept up-to-date and maintained”, pasando a ser ALCOACCEA. La nueva ICH E6 (R2) es muy explícita en el tema de los documentos fuente, pero no incluye los requisitos de “consistent, enduring andavailable” incluidos en las guías de la EMA.

PROMOTOR
Siguiendo la estrategia y enfoque ya implementados en otras áreas de la industria farmacéutica, las nuevas GCP incluyen un apartado completo dedicado a la Gestión de la Calidad.

El Promotor debe implementar un sistema de gestión de la calidad que abarque todo el ciclo de vida del ensayo clínico, desde su diseño hasta su informe y archivo definitivo, siempre manteniendo en el centro del foco la protección de los sujetos y fiabilidad de los resultados. 

Los métodos a utilizar para asegurar y controlar la calidad del ensayo clínico deben ser proporcionales a los riesgos inherentes al estudio y a la importancia de la información recogida. Para ello, el promotor debe asegurar que todos los aspectos del estudio sean operacionalmente factibles y evitar complejidades innecesarias, así como que documentos tales como protocolos, cuadernos de recogida de datos (CRDs) y otros, sean claros, concisos y consistentes.

Como todo sistema de la calidad, éste debe tener un enfoque basado en riesgos, tal y como se describe a continuación:
 

1. Identificación de procesos y datos críticos. Este paso debe iniciarse en la fase de desarrollo del protocolo, identificando los procesos y datos críticos para asegurar la protección de los sujetos y la integridad de los datos.
2. Identificación de riesgos. Debe hacerse a dos niveles. El primero de carácter general, es decir, identificar riesgos derivados de las instalaciones, PNTs, sistemas informáticos utilizados, personal asignado, terceros a los que se han subcontratado determinadas tareas o que están involucrados en ellas, etc.); y un segundo nivel, específico del ensayo clínico. En este último se incluirían los riesgos derivados del medicamento en investigación, del diseño del estudio, etc.
3. Evaluación de riesgos. La evaluación de riesgos propuesta es la mayormente utilizada en otras áreas de la industria farmacéutica y de productos sanitarios y consiste en evaluar: 
   - La probabilidad de que el riesgo ocurra. 
   - El impacto que el problema/error producido por el riesgo puede tener en la protección de los sujetos o en la integridad de los datos.
   - La detectabilidad de tales problemas/errores.
   Es importante mencionar que la evaluación de estos tres parámetros se realiza de forma subjetiva (por ejemplo, probabilidad alta, media o baja) y dejando a criterio del promotor el número de niveles a considerar.
4. Control de los riesgos. Una vez finalizado el ejercicio del punto anterior, el promotor debe estudiar las acciones a tomar para mitigar aquellos riesgos que requieren de reducción o que son inaceptables. Estas acciones de mitigación pueden ser de varios tipos; tales como cambios en el diseño del protocolo, acuerdos adicionales entre las partes, incorporación de puntos en el plan de monitorización, sesiones de formación, etc. Obviamente, la decisión sobre las acciones a tomar viene dada por un establecimiento inicial de los límites de tolerancia del riesgo considerado.
5. Comunicación de los riesgos. Toda actividad del sistema de calidad debe estar documentada y debe existir un plan de comunicación que permita revisar los riesgos de forma ágil durante el desarrollo del ensayo clínico.
6. Revisión de los riesgos. El promotor deberá revisar de forma periódica las medidas de control adoptadas y evaluar su eficacia, teniendo en cuenta el conocimiento y la experiencia que se van adquiriendo a lo largo del ensayo clínico. 
7. Información de los riesgos. El promotor deberá realizar un informe del sistema de calidad implementado en el que se resuma las desviaciones encontradas frente a los límites de tolerancia establecidos inicialmente.

PROMOTOR – CRO
La ICH E6 (R1) mencionaba que la responsabilidad última sobre la calidad e integridad de los datos del ensayo clínico siempre recae en el promotor, independientemente de que determinadas tareas o funciones estuvieran delegadas en una CRO.

La ICH E6 (R2) incluye una referencia explícita a que el promotor debe garantizar la supervisión de dichas tareas o funciones.

Asimismo es importante mencionar que, mientras antes se hacía referencia a que la lista de tareas y/o funciones debía estar detallada por escrito, ahora se indica que dicho documento debe estar aprobado.

SISTEMAS INFORMÁTICOS
En la versión actual de las GCP ya se indica la necesidad de documentación y PNTs de uso de los sistemas informáticos utilizados. Sin embargo la nueva versión detalla qué documentos o procedimientos deberán existir:
 

• PNTs de configuración, instalación y uso del sistema.
• Los PNTs deben cubrir y describir procesos tales como validación, testeo, gestión de datos, mantenimiento, medidas de seguridad, control de cambios, copias de seguridad, plan de recuperación y de contingencia, del sistema.

Las responsabilidades del promotor, del investigador y de otros con respecto al sistema informático deberán estar claramente definidas y todo usuario deberá haber recibido la correspondiente formación en su uso.
 

• Adicionalmente a requisitos ya existentes y ampliamente conocidos, como son:
• Mantenimiento de un audit trail.
• Existencia de un sistema de seguridad que impida el acceso no autorizado.
• Mantenimiento de una lista con los usuarios del sistema, en especial de aquellos autorizados a realizar cambios.
• Mantenimiento de copias de seguridad.
• Salvaguarda del ciego, si aplica.

Se añaden requisitos relativos a:
 

• Aseguramiento de la integridad, no solo de los datos, sino también de la información sobre contexto, contenido  y estructura (metadatos).
• Manejo de copias certificadas de datos fuente.

Este punto adicional es importantísimo para mantener las configuraciones controladas de los sistemas informatizados cuando se realizan cambios de versión o migraciones de datos sobre los mismos.

MONITORIZACIÓN
Tal y como ya apuntaban otras guías y documentos, las nuevas GCP incorporan el enfoque basado en riesgos de la monitorización que debe desarrollar el promotor del estudio. El desarrollo de este enfoque de la monitorización debe ser flexible y permitir distintas aproximaciones de la monitorización con el objetivo de mejorar la eficacia y eficiencia de esta actividad. No solo es importante ser eficaces (“ganar la batalla”), sino también ser eficientes (”ganarla con el mínimo número de pérdidas posible”). Para ello, se debe considerar una combinación óptima de monitorización presencial en el centro y centralizada, y documentar la estrategia escogida en el Plan de Monitorización u otro documento similar. 

INFORME DE MONITORIZACIÓN
Los resultados de la monitorización deben quedar reflejados en el correspondiente Informe de Monitorización en los plazos establecidos para revisión y seguimiento por parte del promotor.

Los informes de monitorización deben contener el suficiente detalle para que se pueda evaluar el grado de cumplimiento de la monitorización llevada a cabo frente al Plan de Monitorización aprobado.

PLAN DE MONITORIZACIÓN
Como ya se ha mencionado en otros puntos de este artículo, el promotor es responsable de desarrollar y/o aprobar un Plan de Monitorización que describa la estrategia a seguir, las responsabilidades de los implicados, y los métodos y herramientas utilizados. Dado que el Plan debe tener un enfoque basado en riesgos, éste debe incluir el detalle de los procesos y datos considerados como críticos, haciendo especial hincapié en aquellos aspectos no rutinarios del ensayo clínico o que requieren de formación adicional.

El Plan de Monitorización debe incluir la lista de políticas y procedimientos aplicables.

DESVIACIONES O INCUMPLIMIENTOS
Las desviaciones al protocolo, a PNTs, a las GCP y/o a requerimientos regulatorios producidas por el investigador, el centro, la CRO o el propio promotor, siempre deben acompañarse de una rápida evaluación y respuesta sobre las acciones a tomar.

La nueva ICH E6 (R2) menciona explícitamente que ante el descubrimiento de un incumplimiento significativo, el promotor debe llevar a cabo un análisis de las causas (root cause analysis) e implementar las apropiadas acciones correctivas y preventivas (CAPA Corrective Actions and Preventive Actions). Adicionalmente, y si es un requisito legal o regulatorio, el promotor deberá informar a las Autoridades regulatorias del incumplimiento grave.

DOCUMENTOS ESENCIALES y DOCUMENTOS FUENTE
Una novedad incluída en la nueva versión es la obligatoriedad de mantener un registro de los documentos esenciales (y otros) que incluya detalle de su localización, tanto en el promotor como en el investigador o centro.

El sistema de almacenamiento utilizado debe permitir la identificación de los documentos, su búsqueda y recuperación.

Aunque la sección 8 de las GCP mantiene la misma lista de documentos esenciales a incluir, en el Trial Master File y en el Investigator File, se menciona que puede ser necesario incluir más documentos que los esenciales. En este caso, el promotor y/o investigador debe hacer mención expresa a ellos en la lista de documentos. En cualquier caso, el investigador es responsable del control de los documentos esenciales del Investigator File y de aquellos generados durante todo el ciclo de vida del ensayo clínico.

Y en referencia a los documentos fuente, el promotor es responsable de asegurar que el investigador tiene el control y el acceso sobre sus CRDs, y en ningún caso que sea el promotor el que tiene el control exclusivo sobre ellos.

En el caso de utilizarse copias de documentos fuente, éstas deben seguir los requerimientos para ser copias certificadas. Éste es el caso habitual que nos encontramos en centros con historias clínicas electrónicas a las que el monitor no puede tener acceso como tal (posibilidad de crear usuarios con perfil de monitor) y que se ven obligados a hacer impresiones de la historia clínica. Dado que las GCP obligan a que la monitorización debe hacerse siempre frente a documentos fuente, la única solución en muchos casos pasa por hacer copias certificadas de las historias clínicas de los sujetos.

<sup>REFERENCIAS
- ICH E6 GCP (R1) Good Clinical Practices
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R1_Guideline.pdf
- ICH E6 GCP (R2) Good Clinical Practices
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R2__Addendum_Step2.pdf
Nuevo reglamento Europeo en ensayos clínicos: 
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2014_536/reg_2014_536_en.pdf
- ICH E6 rewritten to reflect recent GCP inspections findings, Dr Colin Wilsher, RQA GCP Committee.</sup>