¿Por qué son necesarios los estudios de RWE?
Nadie duda que la mejor evidencia es la que se construye a partir de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Los ECA permiten, gracias a la magia del azar, que los distintos brazos de tratamiento sean comparables, no sólo respecto a variables de confusión que tenemos identificadas sino también respecto a variables de confusión que desconocemos (siempre que la muestra sea suficientemente grande). Realmente, el azar es una gran garantía para poder inferir relaciones causales entre el tratamiento y el resultado de salud analizado.

Pero los ECA no son la panacea. Son costosos, conllevan mucho tiempo, se realizan sobre poblaciones seleccionadas (según unos criterios de inclusión y exclusión más o menos estrictos) e incorporan procedimientos, evaluaciones, visitas de seguimiento, control de la adherencia a la medicación… que distorsionan la práctica clínica real y, por tanto, sus resultados puede que no sean completamente extrapolables a la realidad.

Por ello, es necesario encontrar un equilibrio entre tener respuestas muy robustas, pero dilatadas en el tiempo o tener respuestas aproximadas en un tiempo más reducido. Entre priorizar la validez interna (inferir causalidad) y la validez externa (extrapolar) de los resultados de la investigación.

¿Qué es lo nuevo en el ámbito de los estudios de RWE?
Los estudios actualmente denominados de evidencia del mundo real (Real World Evidence, RWE, en inglés) no son algo nuevo. Simplemente, son estudios basados en datos del mundo real (RWD), que no se han recogido con la finalidad de realizar una investigación, sino con otros propósitos clínicos y/o administrativos. Por tanto, los estudios observacionales, retrospectivos o prospectivos, ampliamente conocidos y utilizados son estudios de RWE. Lo nuevo ha venido de la posibilidad de utilizar grandes bases de datos electrónicas pre-existentes como fuente de datos para los estudios de RWE.

El acceso a grandes cantidades de datos de salud almacenados en registros electrónicos abre un mundo a la investigación, pero conlleva también muchos riesgos si no se conocen sus debilidades.

¿Podemos confiar en los estudios de RWE?
La mejor garantía para poder confiar en los resultados de los estudios de RWE es la transparencia. Los riesgos que comportan los estudios de RWE son conocidos:

• Factores de confusión que no permiten la inferencia causal: Si existen variables que influyen en la elección que se ha realizado en la práctica clínica del tratamiento que recibe cada paciente, éstas pueden influir también en los resultados del mismo. En esta situación, no podemos extraer conclusiones causales definitivas sobre la efectividad del tratamiento.

• Calidad de los datos: Al no recoger los datos específicamente para el estudio, sino con otras finalidades, es posible que no dispongamos de todos los datos que serían óptimos para la investigación o que haya valores faltantes en variables importantes.

• Información opaca: A menudo, la información sobre cómo se ha realizado el estudio o cómo se han obtenido los resultados no es suficientemente clara y detallada, lo que impide su reproducibilidad (condición básica de calidad de los estudios científicos).

• Múltiples análisis y selección de los más favorables: Sería lo que los ingleses denominan muy gráficamente como cherry picking consistente hacer múltiples análisis hasta obtener los resultados deseados.

• Sesgo de publicación: Dar a conocer/publicar sólo los estudios con resultados favorables y guardar en el cajón los estudios con resultados que no nos gustan.

Las sociedades científicas ISPOR e ISPE han elaborado una serie de recomendaciones para el desarrollo y la publicación de estudios de RWE (1,2) encaminadas a conseguir incrementar la confiabilidad en los estudios de RWE, a través de mejorar su transparencia y reproducibilidad.

¿Cómo sacar el máximo partido a los estudios de RWE?
Uno de los aspectos más importantes es clarificar, desde el momento de la redacción del protocolo de investigación, si se trata de un estudio de RWE puramente exploratorio o si pretende testar hipótesis sobre efectividad comparada entre tratamientos o intervenciones sanitarias (HETE, hypothesis evaluating treatment effectiveness studies).

• Si nos encontramos en un contexto exploratorio, tenemos más libertad para introducir cambios en el análisis planeado, guiados por los datos o por los resultados surgidos a lo largo del estudio. Pero dejando muy claro que los resultados son simples hipótesis que deberán ser contrastadas a posteriori en un contexto confirmatorio.

En este tipo de estudios, la inteligencia artificial (3) con algoritmos de machine learning aplicados a grandes bases de datos nos pueden ayudar a generar hipótesis de investigación, identificar clústeres (sin las restricciones que impone la estadística tradicional), predecir trayectorias de pacientes y anticipar consumo de recursos, entre otras muchas aplicaciones. En Adelphi hemos empezado a trabajar en esta línea y es muy prometedora.

• En el contexto HETE, en el que nos interesa comparar la efectividad de dos tratamientos distintos en un estudio de RWE (es decir, no randomizado), existen técnicas estadísticas que permiten tener en cuenta los factores de confusión.

La aproximación habitual es utilizar modelos de regresión múltiple para tener en cuenta la influencia de las variables de confusión sobre la variable resultado. Pero existe otra aproximación que consiste en tener en cuenta qué factores de confusión han afectado al hecho de recibir el tratamiento o no. Se trata de las propensity scores (puntuaciones de propensión), que nos permiten controlar los sesgos derivados de la no randomización del tratamiento, aproximando los estudios de RWE a los ECA.

Por ejemplo, si resulta que los que han recibido un tratamiento más agresivo para tratar una condición X son los pacientes que estaban más graves, nos podemos encontrar con que, además, sean los que muestran peores resultados. En este caso, concluiríamos erróneamente que el tratamiento empeora los resultados.

Las puntuaciones de propensión nos permiten tener en cuenta la probabilidad de recibir el tratamiento en función de las variables de confusión que creemos que influyen en la decisión de tratar (gravedad, edad, fracaso a tratamientos previos…) y utilizar estas puntuaciones para crear un nuevo grupo control entre los no tratados que sea comparable al grupo tratado (matching) o utilizarlas para ponderar los resultados (weighting) mediante distintas aproximaciones estadísticas.

La ciencia y la tecnología fluyen a favor de las ciencias de los datos. Las colaboraciones interprofesionales y los intercambios de conocimientos entre múltiples especialidades complementarán a los estudios tradicionales y lograrán avances en la utilización eficaz de la RWE. Se prevé que el uso de los datos en salud recopilados de forma rutinaria marque el futuro de la investigación y oriente la toma de decisiones.

En Adelphi Targis llevamos 20 años desarrollando estudios de RWE. En la cadena de valor para el desarrollo de estos estudios intervienen muchos elementos (estratégicos, de conocimiento, metodológicos, estadísticos, digitales, regulatorios, administrativos, de gestión del proyecto, de medical writing…). Es imprescindible incorporar constantemente la innovación y estar al día de la evolución del conocimiento para seguir manteniendo el valor añadido en este tipo de proyectos. Por eso, nunca dejamos de aprender.

^{1. Wang SV, Schneeweiss S, Berger ML, Brown J, de Vries F, Douglas I, Gagne JJ, Gini R, Klungel O, Mullins CD, Nguyen MD, Rassen JA, Smeeth L, Sturkenboom M; joint ISPE‐ISPOR Special Task Force on Real World Evidence in Health Care Decision Making. Reporting to Improve Reproducibility and Facilitate Validity Assessment for Healthcare Database Studies V1.0. Value Health. 2017 Sep;20(8):1009-1022. doi: 10.1016/j.jval.2017.08.3018. Epub 2017 Sep 15. Erratum in: Value Health. 2018 Feb;21(2):248. PMID: 28964431.}

^{2. Orsini LS, Berger M, Crown W, Daniel G, Eichler HG, Goettsch W, Graff J, Guerino J, Jonsson P, Lederer NM, Monz B, Mullins CD, Schneeweiss S, Brunt DV, Wang SV, Willke RJ. Improving Transparency to Build Trust in Real-World Secondary Data Studies for Hypothesis Testing-Why, What, and How: Recommendations and a Road Map from the Real-World Evidence Transparency Initiative. Value Health. 2020 Sep;23(9):1128-1136. doi: 10.1016/j.jval.2020.04.002. PMID: 32940229.}

^{3. Alonso-Betanzos A, Bolón-Canedo V. Big-Data Analysis, Cluster Analysis, and Machine-Learning Approaches. Adv Exp Med Biol. 2018;1065:607-626. doi: 10.1007/978-3-319-77932-4_37. PMID: 30051410.}