Desde la implementación del Reglamento (UE) 2017/746 del parlamento europeo y del Consejo de 5 de abril de 2017 sobre los productos sanitarios de diagnóstico in vitro (PSDIV) el 26 de mayo de 2022, los PSDIVs han ocupado un papel fundamental en el mercado de los productos sanitarios.
Estos productos se utilizan como una herramienta imprescindible en el diagnóstico de enfermedades u otras condiciones médicas, así como en la monitorización de múltiples parámetros de salud en pacientes. Además, los PSDIV también pueden utilizarse en el ámbito de la medicina de precisión para identificar pacientes candidatos a determinados tratamientos o terapias específicas.
En este artículo abordaremos en detalle las características de los PSDIV, centrándonos en la evaluación de su funcionamiento, y analizando los indicadores más utilizados en el diseño de los estudios de funcionamiento clínico.
Productos sanitarios de diagnóstico in vitro: Evaluación de funcionamiento
Los PSDIV abarcan una amplia variedad de productos tales como reactivos, calibradores, material de control, kits, instrumentos, aparatos, piezas de equipos, programas informáticos o sistemas, que utilizados solos o en combinación con otros productos, se emplean para el análisis de muestras biológicas, como sangre y tejidos, obtenidas del cuerpo humano. Su finalidad es diagnosticar y monitorizar enfermedades, evaluar la salud de los pacientes e identificar condiciones médicas específicas. [Artículo 2, Reglamento (UE) 2017/746] (1).
Su evidencia clínica queda demostrada a partir de los datos obtenidos en la evaluación de su funcionamiento. La validez científica, el funcionamiento analítico y, cuando corresponda, del funcionamiento clínico del PSDIV son las 3 variables analizadas durante dicha evaluación (2). De esta forma se garantiza que el PSDIV pueda ofrecer resultados que se correlacionen con una condición clínica específica o un proceso/estado fisiológico/patológico, cumpliendo con los requisitos reglamentarios y el propósito previsto según el fabricante.
Indicadores en la evaluación del funcionamiento
El correcto funcionamiento de los PSDIV se debe garantizar durante todo su ciclo de vida y viene fundamentado en los 3 indicadores anteriormente mencionados: validez científica, funcionamiento analítico y funcionamiento clínico.
La validez científica se define como la relación entre un determinado analito (como un biomarcador o una molécula) y una condición clínica o estado fisiológico específico, y debe establecerse y documentarse adecuadamente para cada producto. Para establecer la validez científica se pueden utilizar datos existentes, considerando el conocimiento actual del estado del arte.
Cuando se confirma que existe relación entre el analito y el desarrollo de una condición clínica o estado fisiológico concreto, se puede considerar que su validez científica queda respaldada.
El funcionamiento analítico se centra en recopilar evidencia de que el PSDIV mide y/o detecta de manera fiable, precisa y consistente uno o varios analitos. Algunos ejemplos de indicadores de funcionamiento analítico incluyen la sensibilidad analítica, la linealidad o la precisión (2).
El funcionamiento clínico es la capacidad del PSDIV de proporcionar resultados clínicamente relevantes de manera confiable cuando se utiliza por los usuarios para los cuales está diseñado y según lo previsto. Los fabricantes son responsables de realizar las pruebas necesarias para validar su funcionamiento en sus distintas condiciones de uso, entornos operativos y grupos de usuarios para los que está indicado. Cuando se evalúa el funcionamiento clínico son necesarios métodos estadísticos que tengan en cuenta las diferencias entre las poblaciones de pacientes. Los resultados obtenidos deben interpretarse en el contexto de la relevancia clínica y no solo la estadística.
Estudios de Funcionamiento Clínico
En la determinación de los datos de funcionamiento clínico que son necesarios para confirmar la seguridad y el funcionamiento de los PSDIV, es importante considerar los datos existentes disponibles en la literatura y cómo cubrir cualquier déficit. Si no se dispone de datos de calidad o cantidad suficiente, será necesario generarlos en el contexto de un ensayo clínico [2], que en el caso de PSDIV conocemos cómo estudios de funcionamiento clínico.
Los estudios de funcionamiento clínico sirven para establecer la capacidad del producto sanitario PSDIV de proporcionar resultados clínicamente relevantes [Capítulo 3, ISO 20916:2019] (3). Estos estudios son un componente crítico del proceso de evaluación del funcionamiento, ya que garantizan que los PSDIV funcionen con precisión y fiabilidad en la detección de analitos específicos dentro de un contexto clínico dado.
Requisitos del Reglamento PSDIV y de la norma ISO 20916
El Reglamento de PSDIV ha impulsado la realización de estudios de funcionamiento clínico. Estos estudios son esenciales para que los fabricantes respalden con suficiente evidencia clínica y de calidad el correcto funcionamiento de sus productos. Por otro lado, se recomienda que estos estudios sigan la norma ISO 20916, que describe las buenas prácticas clínicas y enfatiza algunos de los requisitos para la evaluación del funcionamiento clínico y la seguridad de un PSDIV. Esto incluye orientación sobre la documentación necesaria, las diferencias entre estudios intervencionales y no intervencionales así como otras consideraciones para estudios de mayor riesgo.
Solicitud de aprobación de un estudio de funcionamiento clínico: autoridad competente y comité de ética
Dependiendo del tipo de estudio, el Reglamento PSDIV permite que cada Estado Miembro determine la autoridad correspondiente a la que debe notificarse o solicitarse evaluación para la aprobación de realización de un estudio de acuerdo con la legislación nacional. En España esta autoridad es la Agencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).
La aprobación de la autoridad competente solo es necesaria para estudios intervencionales; mientras que para los estudios no intervencionales con productos que cuentan con su marcado CE y sean utilizados bajo el mismo uso previsto, la autoridad competente solamente debe ser notificada bajo ciertas condiciones, por ejemplo, cuando hay procedimientos invasivos o cuando se utilizan pruebas diagnósticas para el cribado terapéutico con muestras sobrantes.
En cambio, la aprobación de un Comité de Ética es obligatoria para la mayoría de los estudios, independientemente de si son intervencionales o no.
Una particularidad de los estudios de funcionamiento clínico en España es que existen consideraciones específicas sobre el proceso de consentimiento informado. El requisito de este documento puede ser eximido por las autoridades para estudios no intervencionales, sin embargo, mantener la confidencialidad de acuerdo con la ley de protección de datos (4) y adherirse a las pautas éticas, siguen siendo cruciales.
Tipos de muestras utilizadas en los estudios de funcionamiento clínico
Los PSDIV se caracterizan por realizar el análisis sobre muestras extraídas del paciente, sin tener contacto directo con el sujeto. En general, esto los convierte en productos poco invasivos cuyo riesgo se determina por el impacto que tiene el resultado que ofrece, en la salud o tratamiento del sujeto. A su vez, el nivel de intervención se determina en el proceso de recogida de la muestra, considerando si esta supone un procedimientos gravoso o adicional al método de recogida rutinario.
Para evaluar el funcionamiento de los PSDIVs puede ser válido emplear distintos tipos de muestras. Para determinar cuáles usar en un estudio dado deben considerarse el uso previsto del producto, el tipo de estudio, la accesibilidad a muestras diana y las regulaciones de cada país:
- Muestras recopiladas con fines de estudio (recolección prospectiva): son muestras recogidas específicamente para el estudio. Si se analizan inmediatamente, se consideran muestras frescas. A menudo se consolidan como el estándar de oro, ya que son las que mejor representan el estado y/o condición del paciente.
- Muestras almacenadas: Estas muestras fueron recogidas en el pasado y se almacenaron para su potencial uso futuro. Las condiciones de almacenamiento, como la temperatura y la duración, pueden afectar su integridad. Es importante verificar si disponen de los datos clínicos y demográficos del donante requeridos por el protocolo del estudio.
- Muestras sobrantes: Son muestras recogidas originalmente como parte de la práctica clínica rutinaria, y cuyo excedente se utilizará para el estudio. De lo contrario, serían descartadas. Suelen ser muestras frescas o refrigeradas. Es importante verificar si disponen de los datos clínicos y demográficos del donante requeridos por el protocolo del estudio.
- Muestras Artificiales (Muestras Simuladas): Son muestras creadas artificialmente y que imitan las características de las muestras reales de pacientes. A menudo se utilizan cuando estas últimas son escasas o cuando se deben probar condiciones específicas que no se encuentran fácilmente en la población.
La selección de uno y otro tipo de muestra tiene implicaciones en su manejo, procesamiento y almacenamiento. Cuando están involucrados centros de recogida independientes de los de análisis (como laboratorios centrales), su envío requiere de una planificación y ejecución cuidadosa. Esto implica garantizar la viabilidad de las muestras durante el transporte, manteniendo condiciones de temperatura y/o ambientales específicas, y cumplir con plazos de entrega estrictos. Por lo tanto, el uso de productos de monitorización como sondas de temperatura, es esencial para su trazabilidad e identificar a tiempo cualquier problema.
Recopilación de Datos e Informe de Seguridad en los estudios de funcionamiento clínico
Además de garantizar que los datos generados en los estudios de funcionamiento sean fiables y robustos, proteger la seguridad de los sujetos que participan en estos estudios, así como del personal que opera los productos, es crucial.
Los requisitos de monitorización continua de la seguridad para los PSDIV se establecen en el Reglamento (UE) 2017/746, que enfatiza la necesidad de un mecanismo sólido de supervisión durante el estudio de funcionamiento. Por otra parte, la Guía MDCG 2024-4 del Grupo de Coordinación de Productos Médicos (MDCG) pretende armonizar la forma en la que se deben notificar los eventos de seguridad ocurridos en un estudio de funcionamiento clínico en toda la Unión Europea, y garantizar un nivel alto de protección para todos los sujetos participantes mediante el seguimiento de la seguridad del PSIVD a lo largo de su ciclo de vida (5).
La MDCG 2024-4 incluye definiciones detalladas y procedimientos para informar de los eventos adversos, incluidos los eventos adversos graves y las deficiencias del producto que podrían llevar a un evento adverso grave. También aborda la identificación y gestión de los eventos adversos graves anticipados del producto, proporcionando un marco de respuesta en el caso correspondiente. En ausencia de una base de datos europea completamente funcional para productos sanitarios (Eudamed) (6), la guía describe procedimientos alternativos para el informe de los eventos de seguridad.
La guía y la regulación cooperan para proporcionar un enfoque integral que permite gestionar e informar de los problemas de seguridad, lo cual es esencial para mantener la integridad y credibilidad de los estudios de funcionamiento clínico y sus resultados derivados.
Consideraciones Finales
Los PSDIV desempeñan un papel vital en la atención médica de los pacientes, permitiendo el diagnóstico preciso de enfermedades, la identificación de nuevas condiciones médicas y la monitorización de su salud. Sin embargo, cuando no se dispone de datos suficientes, su seguridad y funcionamiento deben evaluarse mediante estudios de funcionamiento clínico.
Los datos obtenidos en estos estudios se utilizan para validar su precisión y fiabilidad, lo cual es esencial para garantizar la seguridad del paciente. Además, permiten que el fabricante identifique y considere las limitaciones del producto, haciendo que la interpretación de los resultados diagnósticos sea mucho más eficaz y eficiente.
Conocer todos los aspectos requeridos para cumplir con el reglamento aplicable es imprescindible para garantizar su correcto funcionamiento y seguridad, y asegurar una salida segura al mercado de los PSDIV.
Referencias
1. REGULATION (EU) 2017/ 746 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL - of 5 April 2017 on in vitro diagnostic medical devices and repealing Directive 98/ 79/ EC and Commission Decision 2010/ 227/ EU. 2017;
2. Medical Devices Medical Device Coordination Group Document MDCG 2022-2 Guidance on general principles of clinical evidence for In Vitro Diagnostic medical devices (PSDIVs). 2022;
3. ISO 20916:2019(en), In vitro diagnostic medical devices — Clinical performance studies using specimens from human subjects — Good study practice [Internet]. [cited 2024 Jun 3]. Available from: https://www.iso.org/obp/ui/ru/#iso:std:iso:20916:ed-1:v1:en
4. General Data Protection Regulation (GDPR) – Legal Text [Internet]. [cited 2024 Jun 4]. Available from: https://gdpr-info.eu/
5. MDCG 2024-4 - Safety reporting in performance studies of in vitro diagnostic medical devices under Regulation (EU) 2017/746 - April 2024 - European Commission [Internet]. [cited 2024 Jun 4]. Available from: https://health.ec.europa.eu/latest-updates/mdcg-2024-4-safety-reporting-performance-studies-vitro-diagnostic-medical-devices-under-regulation-2024-04-15_en
6. EUDAMED database - EUDAMED [Internet]. [cited 2024 Jun 3]. Available from: https://ec.europa.eu/tools/eudamed/#/screen/home
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