La Enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad grave y rara, que también se conoce como Corea de Huntington o baile de San Vito.

Fue descubierta por el médico americano, George Huntington en 1872, y consiste en una enfermedad neurodegenerativa, hereditaria, monogénica (determinada por un solo gen) y se transmite de padres a hijos, de modo que, si uno de los padres tiene la enfermedad, el hijo tiene el 50% de probabilidades de recibir ese gen, y si lo recibe, a su vez, se puede ir transmitiendo a la descendencia con un 50% de probabilidades. Si no lo recibe, no hay posibilidades de transmitirlo.

La enfermedad se traduce en problemas de coordinación asociado con movimientos involuntarios y deterioro progresivo de la función cognitiva. La función cognitiva engloba los procesos mentales que nos permiten llevar a cabo tareas, como son la memoria, orientación, el lenguaje, las habilidades visoespaciales, etc.

Los pacientes de EH siguen sin tener un tratamiento que alivie sus síntomas, a parte de los tratamientos puramente paliativos.

La EH es causada por un defecto genético en el cromosoma 4, y hace que una parte del ADN, que se llama CAG (trinucleótido de Citosina, Adenina y Guanina), se repita de una forma anormal. Habitualmente se repite de 10 a 28 veces y en esta enfermedad, a partir de 36 hasta 120 veces, en el primer exón del gen HTT. Este gen codifica una proteína citosólica, la huntingtina (Htt).

Cuando el número de tripletes CAG es tan anormalmente largo, la huntingtina producida por ese alelo contiene un tándem de glutaminas (polyQ) anormalmente largo que confiere propiedades tóxicas a la proteína. La proteína se pliega mal, se autoasocia, formando agregados de huntingtina mutante (mHtt), lo cual impide que funcione correctamente.

La mHtt, genera una toxicidad que produce degeneración neuronal, con acontecimientos especialmente graves en las neuronas del núcleo estriado del cerebro.

La metformina es una sustancia de síntesis del grupo de las biguanidas, similar a otras sustancias antidiabéticas descubiertas a principios del siglo XX, de la planta Galega officinalis. Esta planta se ha usado desde la edad media en Europa por la “medicina popular” para el tratamiento de la diabetes.

Es el fármaco de elección en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, debido a su alto poder anti-hiperglucémico, aunque también se está empleando en diabetes con dependencia a la insulina, para reducir las dosis de insulina en los pacientes. Además, cada vez se está ampliando su uso a otras enfermedades no necesariamente relacionadas con la hiperglucemia, tales como poliquistosis ovárica, el cáncer o algunas enfermedades cardiovasculares, entre otras.

Diferentes estudios han comprobado que la activación de ciertas rutas metabólicas, pueden provocar la activación de mecanismos de autofagia o eliminación de la huntingtina mutante. Es un impacto directo en las células tratadas con metformina.

Las rutas metabólicas son una sucesión de reacciones químicas donde los nutrientes orgánicos se trasforma en varios productos finales, con el propósito de obtener energía química y poder reductor, para ser transformados en otras formas de energía útil para las células.

En este sentido, la ruta AMPK, es la compuesta por unos enzimas destinados a actuar como un ”sensor energético” en el organismo. Se encarga de detectar la falta de ATP (que es una molécula que interviene en todas las transacciones de energía que se llevan a cabo en las células) y energía en general, y pone en marcha mecanismos para obtenerla. También, la disminución en la producción de ATP, que emula un estado de restricción calórica, se conoce que extiende la longevidad, en diversos organismos, incluyendo a los mamíferos.

La activación de AMPK tiene efectos a largo plazo en funciones metabólicas del organismo, como la secreción de insulina por el páncreas. También está vinculada a procesos de obesidad, diabetes, inflamación o cáncer.

No hay tratamientos contra la EH, y no hay fármacos registrados que retarden la progresión del deterioro cognitivo en esta enfermedad. Una serie de medicamentos se utilizan para controlar los síntomas motores (anticoréicos) y emocionales (antidepresivos) que surgen en EH. Todos estos fármacos son sintomáticos, y la evidencia científica para su uso en pacientes con EH es pobre.

Sin embargo, la metformina podría funcionar en la causa primaria de la enfermedad, es decir, reducir la cantidad de huntingtina mutante, mediante la activación de AMPK y la subsiguiente inducción de la autofagia, y además por la actividad antiinflamatoria de la metformina, tal y como se he explicado anteriormente, por lo tanto, la metformina podría actuar como un medicamento curativo, en lugar de un mero tratamiento de los síntomas.

Actualmente la síntesis de la metformina es muy sencilla y barata, haciendo que su uso se haya extendido a nivel mundial. Si finalmente se incorpora esta droga al sistema de tratamiento de los pacientes con EH, no supondrá el pago de cánones de desarrollo e innovación de la sustancia, puesto que no aplican los términos de ninguna patente.

Como contrapartida, no todo son supuestas ventajas derivadas de la acción de la metformina, ya que esta sustancia podría producir alteraciones en la concentración de glucosa en sangre. Además, como muchos medicamentos, tiene otros acontecimientos secundarios, tales como: diarrea, hinchazón, dolor de estómago, flatulencia, indigestión, estreñimiento, sabor metálico desagradable en la boca, acidez, dolor de cabeza, enrojecimiento de la piel, cambios en las uñas y dolor muscular.

Algunos acontecimientos secundarios pueden ser graves: dolor de pecho y sarpullido. Por tanto, es necesaria una estrecha monitorización, para poder controlar cualquier efecto adverso, de modo que se pueda comprobar el efecto finalmente positivo, en la balanza beneficio/riesgo.

Muchos autores de este campo de investigación, piensan que encontrar una terapia efectiva contra EH podría abrir vías terapéuticas contra muchas otras enfermedades neurodegenerativas, que comparten características con EH, tales como el Alzheimer y Parkinson, entre otras.

El Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Fe, desarrolla y apoya la investigación clínica independiente. En este contexto, y como promotores, se está llevando a cabo un ensayo clínico, llamado TEMET-HD (TEsting METfomin against cognitive decline in patients with HD). El ensayo comenzó en enero de 2020 y está previsto que finalice, alrededor de diciembre de 2025.

El objetivo principal de este estudio es evaluar el efecto de la metformina sobre las puntuaciones obtenidas en distintos subtest cognitivos que componen la Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS). Son varios los test que componen esta subescala: el Symbol Digit Modalities Test; la fluencia verbal bajo consigna fonética con las letras F, A y S y la denominación de colores, de palabras y de interferencia en el test de STROOP.

La suma de las puntuaciones brutas obtenidas compone la puntuación cognitiva de la UHDRS, siendo esta suma, el objetivo primario de este estudio. De forma que, se puedan establecer diferencias en las puntuaciones, al final del ensayo, respecto a los valores iniciales.

Tenemos la esperanza de conseguir una tendencia positiva, de forma que los resultados se puedan extrapolar a ensayos internacionales u otros estudios en fase III, pero con mayor número de pacientes y durante un periodo de exposición al fármaco más prolongado. La finalidad es poder demostrar todos los objetivos que se han planteado a lo largo del artículo, que evidencien como mínimo, un retraso significativo en la aparición de los síntomas de la enfermedad y en un plano mucho más optimista, la curación de la misma, un aumento de la longevidad o la curación de otras enfermedades.