Los esfuerzos dirigidos en esta línea necesitan considerar las siguientes cuestiones: ¿Cuál es el objetivo que quiero confirmar con el estudio? ¿Qué parámetros debo evaluar y qué modelo de recogida de datos es el apropiado para alcanzarlo? ¿Cómo garantizo alta calidad de los datos y control de costes cumpliendo al mismo tiempo con los requerimientos regulatorios y los procedimientos normalizados de trabajo (PNTs)? ¿Cómo puedo identificar tendencias que requieran una intervención rápida o  un proceso de adaptación? ¿Existe incluso algún modo de anticipar los riesgos de calidad futuros?

Es cada vez más evidente que la monitorización tradicional y los procesos de análisis de datos necesitan adaptarse para satisfacer las demandas de una industria cada vez más dominada por los métodos electrónicos de captura de datos. La monitorización del pasado se centró en un “mundo en papel” que se aplicaba de manera uniforme a cada centro de investigación, omitiendo a menudo las necesidades reales. De ese modo, los datos se verificaban con una frecuencia predefinida dependiendo del plan de visitas de monitorización, y el análisis de los datos ocurría siempre retrospectivamente. 

Con el 100% de verificación de los datos fuente (VDF) in situ, todos los datos se trataban por igual independientemente de la  relevancia que tuvieran para el objetivo del estudio o para la seguridad del paciente. Otra limitación del pasado era que el Monitor, al realizar la VDF en un subconjunto de centros del estudio, no podía relacionar sus centros con el desempeño de otros, en cuanto a cuestiones de variabilidad de  datos u otros signos de calidad, debido a la falta de acceso del Monitor a los datos del estudio necesarios para llevar a cabo una comparación completa.

Con las agencias reguladoras abogando hoy por enfoques basados en el riesgo, sería legítimo someter los procesos heredados a una prueba crítica. Estos procesos del pasado deberían ser nuevamente evaluados con la idea de eliminar aquello que es innecesario. Lo que se mantenga tiene que ser clasificado y categorizado según el riesgo que implique y la importancia de alcanzar los objetivos del estudio. De este modo, el enfoque puede establecerse en las áreas de mayor importancia y alto riesgo.

En la investigación clínica, el enfoque actual está basado en la combinación de la Monitorización Basada en el Riesgo (MBR) (con o sin un diseño adaptable), utilizando una plataforma inteligente de reporting que permita la monitorización centralizada de todos los parámetros e indicadores claves del estudio. Para el propósito de este artículo, una plataforma inteligente de reporting se definirá como un sistema de gestión de ensayos clínicos electrónico (Electronic Clinical Trial Management System - CTMS) con la capacidad de integración externa de datos, evaluación centralizada y visualización. Mediante el uso de este tipo de plataformas de reporting, es posible supervisar el estado del ensayo en tiempo real y reaccionar en consecuencia. Especialmente, la aplicación de la MBR en combinación con diseños adaptables de estudios permite transformar esta información en un ahorro de tiempo y costes así como en una mejora de la calidad de los datos.  El uso de estas dos herramientas, puede beneficiar el desarrollo de un estudio si se asegura que los siguientes pasos se tienen en cuenta adecuadamente:

Una MBR bien diseñada es la palabra de moda, y además, es percibida de manera diferente  dependiendo del público. Mientras que los usuarios experimentados la ven como una potente herramienta para salvaguardar la calidad de los datos, la percepción de los usuarios con menos experiencia o no tan familiarizados, puede resultar engañosa por la expectativa de que ésta reducirá automáticamente los costes del estudio. Se supone que esta metodología necesitaría una menor monitorización in-situ, actividad que representa uno de los mayores factores de coste de un estudio. Esto, que por supuesto es posible, es únicamente una parte de la historia de la MBR. Merece la pena por lo tanto revisar más de cerca lo que verdaderamente es la MBR.

La MBR es una aproximación integrada a la monitorización y evaluación del riesgo, que se basa en el principio de la calidad a través del diseño, es decir, un enfoque para alcanzar la calidad aplicando la gestión del riesgo y los métodos analíticos y estadísticos en el diseño del estudio. Con la MBR, los datos se definen como críticos o no críticos en función del riesgo que supone para el paciente y para la calidad de los datos. Se reducirá el porcentaje de VDF  y de este modo se reducirá la  monitorización in-situ (están emergiendo nuevas formas para la VDF remota mediante métodos electrónicos, pero éste no es el foco de esta revisión). Los datos críticos normalmente se verificarán con los datos fuente en una mayor proporción mientras que los  datos no-críticos se verificarán en menor grado o no se verificarán. Durante el curso del estudio, dependiendo de la calidad de los datos en cada centro, el porcentaje de VDF así como la frecuencia de la monitorización in-situ se adaptará según sea necesario.

Sigue habiendo una pregunta básica sobre el enfoque de la VDF y la estrategia de monitorización en el centro: ¿Empezar con un porcentaje inicial bajo de VDF e incrementarlo según sea necesario en función de la calidad de los datos? ¿O empezar desde el 100% de VDF y disminuir la tasa en función de la calidad observada en los centros? Parece prudente empezar con un número fijo de visitas in situ justo después del inicio de cada centro  y realizar el 100% de VDF (en una, dos o incluso 3 visitas) para tener una idea inicial de la calidad de los datos de cada centro. Una vez que la calidad de los datos lo permite, el porcentaje de VDF puede reducirse sin preocupaciones. De esta manera la calidad de los datos del estudio es una dimensión conocida. Si la calidad de los datos disminuyera, el porcentaje de VDF podría incrementarse de nuevo. 

La calidad del estudio se medirá mediante el uso de indicadores clave de riesgo (Key Risk Indicators, KRI) e indicadores clave de rendimiento (Key Indicator Performance, KIP). Estos indicadores deben estar bien definidos y clasificados de un modo específico para cada estudio y deben establecerse los umbrales necesarios. Estos indicadores deben proporcionar información real sobre el estado de calidad del estudio.  Cuando los umbrales se sobrepasen, se debería contar con un proceso automático claro que active las acciones adecuadas para restablecer la calidad deseada. Es obvio que los procesos de adaptación y sus procesos de activación  únicamente funcionarán cuando los parámetros absales hayan sido bien definidos desde un inicio. Por lo tanto se deberá invertir el tiempo suficiente para la evaluación y discusión de estos parámetros durante la puesta en marcha del estudio. Se debería tener  en cuenta que definir las métricas de la MBR durante el desarrollo del protocolo podría ahorrar tiempo en fases posteriores, ya que podría ser necesario evaluar individualmente el riesgo de cada dato crítico que se recoja.

La implementación de la MBR podría por lo tanto ahorrar costes en la monitorización in situ; no obstante,  en su lugar, algunos de estos ahorros se utilizarán en el desarrollo del sistema utilizado para la vigilancia de los parámetros de activación.

Adicionalmente, con la MBR,  la monitorización remota y centralizada así como el análisis de datos estadísticos continuo ganarían en importancia. Es en estas áreas donde deben invertirse grandes dosis de planificación, formación y comunicación de todas las partes involucradas para maximizar los beneficios que la MBR nos ofrece.

Para el análisis continuo de los datos en tiempo real se requiere un sistema inteligente de reporting que permita la supervisión centralizada, siendo un requisito imprescindible la perfecta integración de los datos  externos (como el IWRS, eCRF y datos de laboratorio), junto con una frecuencia razonable de actualización de datos (por ejemplo una vez al día). De esta manera el análisis continuo de datos en tiempo real es posible. Una buena puesta en marcha de la plataforma de reporting permite la revisión centralizada de los indicadores de riesgo de calidad así como de sus umbrales. Mediante el análisis y visualización de los datos entre los centros del estudio, el sistema permite entender el desempeño relativo de cada centro en comparación con los demás. De esta manera se pueden identificar fácilmente los valores atípicos estadísticos para los KRIs individuales o los KPIs  o combinaciones entre ellos.  Cuando se exceden los umbrales, un sistema de reporting bien configurado envía alertas automáticas a un grupo de destinatarios predefinidos, dándoles apoyo para activar las acciones adecuadas y proporcionándoles también información sobre la naturaleza de las acciones requeridas. En un siguiente paso, el sistema debe permitir el seguimiento de estas acciones hasta la resolución. Idealmente, un software de análisis potente no solamente permite analizar datos en tiempo real,  problemas actuales y riesgos, sino que puede incluso ayudar a anticipar y prevenir los problemas y riesgos del mañana.

Una buena formación y entendimiento es primordial para que todas las partes interesadas (promotor, CRO, proveedores y personal del centro) estén en la misma línea y entiendan el significado que tiene para ellos y para su trabajo la MBR en el contexto de su estudio. Es posible que aparezcan necesidades de formación adicionales cuando se dividen las responsabilidades, por ejemplo, cuando se subcontratan ciertas tareas o cuando está prevista la colaboración con un nuevo subcontratista.

Debe quedar claro que tener un sistema de alerta automática en marcha no exime al personal de la responsabilidad de evaluar adicionalmente su área de actuación o de trabajar con espíritu crítico (es decir, debe evitarse la dependencia a las métricas).

Después de todo, es posible que los indicadores clave no fueran seleccionados de manera óptima en el primer momento, o que las adaptaciones en la frecuencia de monitorización in situ, incluso en el diseño del estudio, puedan haberse planteado tras una lectura incipiente.  Además, hay parámetros delicados y parámetros cualitativos que son difíciles de seguir en forma de números y valores, como por ejemplo la impresión general de un monitor respecto a un centro específico.

Para permitir una gestión eficaz del centro, es indispensable una comunicación eficaz entre las partes que participan en los diferentes aspectos de la monitorización. Se debe considerar y planificar el tiempo de los monitores in-house con los que trabajan on-site para permitir que se intercambien información. Es importante tener en cuenta que el conjunto de sus  impresiones sobre el rendimiento del centro puede revelar a veces  aspectos  esclarecedores. Además, sus impresiones deben combinarse con los análisis procedentes de la monitorización centralizada. En consecuencia, es importante definir claramente los procesos de comunicación de manera que se recopile información a partir de todas las fuentes para obtener una imagen completa que  requerirá de un análisis adicional.

Es evidente que la VDF adaptada a los datos críticos es suficiente para salvaguardar la calidad de los datos. Por lo tanto, tanto los monitores in-house y on-site CRAs  deben estar formados teniendo en cuenta  que el foco debe estar en la revisión de datos fuente (RDF) más que en la VDF, ya que la proporción de datos cambiados como resultado de la RDF es mucho mayor que la que proviene de la VDF. Es de suma importancia entender bien cuál es la historia que cuentan los datos fuente en lugar de únicamente realizar la verificación de la correcta transferencia de los datos a los sistemas de recogida de datos utilizados en el estudio. En consecuencia, para los estudios con MBR, los planes de monitorización deben ser diseñados centrándose en los parámetros específicos del estudio en particular. El plan necesita incluir información sobre las técnicas estadísticas de análisis utilizadas para medir la calidad de los datos, los umbrales establecidos y los planes de acción detallando quién es responsable de su realización. En cualquier caso, una estrecha colaboración con el equipo de gestión de proyectos es clave para el éxito.

Re-evaluación y buena adaptación
La automatización de alertas y otros procesos permite enfocar e invertir el tiempo en los temas de mayor prioridad. Una de estas áreas con necesidad de constante reconsideración es la evaluación del diseño del estudio para que sea siempre apropiado. Nos debemos preguntar: ¿Cumple el proceso que he implementado con las expectativas? En este contexto, es esencial reevaluar los KRIs y KPIs de forma continua. ¿Ofrecen éstos una imagen real o tengo la impresión de que hay áreas de interés definidas a través de canales no definidos o no medibles? ¿Podrían otros parámetros ser incluidos en los KRIs y KPIs? ¿Cómo llego a entender si los parámetros se establecieron de manera ineficiente o si por el contrario, proporcionan una información sólida?

Es esencial identificar la correlación entre los parámetros clave, las causas principales y las acciones de monitorización para que la MBR sea un éxito. Podría merecer la pena invertir para disponer de la experiencia necesaria para establecer una MBR lo más realista y potente posible, sobre todo cuando hay poca o ninguna experiencia con esta metodología.

El empleo de un diseño de estudio adaptable en combinación con la MBR permite, además, cambiar los parámetros del estudio mientras el estudio sigue en marcha. Con el diseño tradicional, los estudios cuyos diseños resultaron ser inapropiados han tenido que ser considerados en el peor de los casos como un fallo total del estudio. Con el diseño del estudio adaptable, los supuestos básicos realizados al inicio del proyecto que resulten no ser apropiados, se pueden modificar durante el transcurso del estudio, sin llegar a perder dicho estudio. Incluso si no lo es para  el proyecto individual, esto ahorrará costes para el programa general de desarrollo clínico.

Conclusión
Para nosotros como CRO, el análisis de la situación actual nos ha llevado a la decisión de desarrollar debidamente una plataforma de reporting (KaleidoSCOPE) que incluye un CTMS clásico (SCOPE’s InSIGHT) y un sistema automatizado para reporting de seguridad (SCORIS) con el fin de estar preparados para la MBR y los diseños de ensayos adaptables. Mediante el uso de esta plataforma, la MBR puede convertirse en una poderosa herramienta para los estudios clínicos. La fuerza reside en el análisis de los datos combinados de todas las fuentes y su visualización dentro de los estudios, así como entre los estudios.

Ser propietarios de la plataforma de reporting nos permite una rápida aplicación de los cambios deseados en lugar  de hacerlo a través de la plataforma de un proveedor externo. Dicho proveedor también debe tener en cuenta las necesidades de otros de sus clientes, así que los cambios solicitados podrían no ser implementados  en algunos casos.

La integración de datos externos puede llegar a ser un importante impulsor de costes, especialmente si se utilizan diferentes proveedores para cada estudio. Una solución podría ser la búsqueda de colaboraciones de larga duración, es decir, dirigirse hacia una alianza estratégica con un proveedor de captura de datos electrónicos (EDC).

Somos plenamente conscientes de que el ahorro de costes para un proyecto individual utilizando la MBR y el uso de una plataforma inteligente de reporting que apoye este proceso  es posible pero no está garantizado. Sin embargo, teniendo en cuenta el panorama general de un programa de desarrollo clínico, somos optimistas respecto al hecho de que la MBR y los diseños adaptables en combinación con un sistema de reporting inteligente ahorrarán costes y proporcionarán datos más sólidos a largo plazo. Al fin y al cabo, los datos de los ensayos clínicos tienen por objetivo proporcionar la mejor base posible para tomar decisiones fundamentadas.