En épocas recientes hemos conocido grandes avances en el tratamiento del Cáncer, así como del entendimiento de su origen. Es interesante retomar aspectos de esta enfermedad que permitirá a los investigadores avanzar en nuevos tratamientos, para lo cual los retos son significativamente amplios.

El Cáncer se puede definir como una enfermedad de origen genético, se sabe que esencialmente, ocurre por cambios en los genes que regulan el ciclo celular, el cual se ve afectado por cambios o mutaciones en estos genes. La naturaleza es sabia y normalmente existen mecanismos que permiten un equilibrio entre las células que nacen, crecen, se multiplican y mueren, a este proceso se le conoce como ciclo celular.

Para comprender el Cáncer, es necesario conocer el ciclo celular, ya que una alteración a los diversos controles que existen o modificaciones al medio bioquímico pueden derivar en el desarrollo de algún tumor.

El ciclo celular, se puede definir como el proceso por el cual una célula se divide, dando como resultado la aparición de dos células nuevas, este proceso ocurre en todos los seres pluricelulares, de este modo implica el crecimiento y maduración celular, así como el proceso de muerte, conocido como apoptosis celular y finalmente está controlado por el material genético, el cual está contenido en el núcleo celular, y está mediado por varias señales bioquímicas esenciales. Se identifican las siguientes fases:

La Interfase, se compone en:

- G1 o Intervalo 1, en este periodo la célula incrementa en tamaño y produce proteínas esenciales para la división.

- S ó síntesis, en esta fase la célula realiza un copiado completo del material genético, se genera el centrosoma, esencial para dividir el ADN.

- G2 o Intervalo 2. La célula crece más y genera los organelos

Y la fase M o mitótica:

Esta etapa ocurre cuando la célula está lista para dividirse, el material genético tiene 2 copias idénticas y existen organelos, y un núcleo celular para dar origen a la nueva célula.

El proceso de división ocurre bajo las fases de profase, metafase, anafase y telofase.

Los procesos por los cuales el material genético se multiplica para dar lugar a una nueva célula son susceptibles de errores, produciendo mutaciones, por ello los controles en el ciclo son esenciales para garantizar que se genere una célula nueva sana o bien conducir a la muerte celular por defectos en el copiado.

Si algún control falla, la consecuencia es la generación de aberraciones celulares, es decir, Cáncer.

Control del Ciclo Celular
Como hemos observado, el ciclo celular es complejo, y por lo tanto susceptible de errores, por ello en el interior de la Célula existen controles que permiten regular el ciclo celular.

El control más importante ocurre en el proceso de duplicación del material genético, que utiliza proteínas enzimáticas tipo ciclinas o quinasas dependientes de ciclina, y de hecho, muchos de los medicamentos utiliza estas dianas como tratamiento. Estos mecanismos existen para que, en caso de algún error en el copiado, se prepare a la célula para un proceso de muerte celular o apoptosis.

Control por Ciclinas
Las ciclinas son proteínas que impulsan los periodos de cada fase, es decir, promueven las etapas del ciclo celular. Se han descrito las ciclinas de G1, ciclinas de G1/S, ciclinas de S y ciclinas de M, llamadas así por la fase que impulsan en el ciclo celular, por ejemplo, la ciclina de M impulsa la fase mitótica descomponiendo la envoltura nuclear y la condensación de los cromosomas. Asu vez, existen múltiples ciclinas debido a su complejidad molecular.

Control por cinasas dependientes de ciclina
Las cinasas (Cdk) son proteínas que realizan la fosforilación de las proteínas blanco, para activarlas o desactivarlas. Al colocar un fosfato en estas proteínas se promueve o inhibe alguna fase del ciclo celular.

Cuando las cinasas se encuentran solas, son inactivas, pero cuando se unen a las ciclinas se activan para fosforilar las proteínas blanco. Por ejemplo, cuando se producen ciclinas de G1/S, están activan a las cinas dependientes de ciclina (Cdks), ayudando a las fases del ciclo celular S, así entonces los niveles ciclina activan diferentes cinasas favoreciendo fases del ciclo celular.

Control por el Gen Cdc25
Este punto de control ocurre al final de la fase G1 y justo antes de la etapa S. Cuando el ADN no replicado inhibe al gen Cdc25, el cual activa a la ciclina A/B CdK1, provocando que el ciclo celular continúe y se prepare a la célula a una muerte programada.
Control por la proteína Mad2

Cuando los cromosomas no se dividen de manera adecuada, se activa la proteína Mad2, la cual bloquea la degradación de la segurina, una proteína que se encarga de unir a los cromosomas, justo antes de separarse. Cuando los cromosomas se han separado de manera adecuada la segurina se degrada por el complejo apc-cdc-20 ubiquitina ligasa, no obstante, cuando la Mad2 bloquea esta degradación, la célula es programada para una muerte celular por apoptosis.

Control por la proteína P53
Cuando se detecta un daño al material genético se activa la proteína P53, la cual permite la reparación del ADN, sin embargo, si no es posible corregir el daño, la proteína P53, prepara a la muerte celular por apoptosis. La proteína P53 es uno de los puntos de control más importantes del ciclo celular, un defecto en esta proteína puede derivar en la proliferación de células defectuosas originando diversos tipos de tumores.

Importancia de los controles del ciclo celular en el desarrollo del cáncer
Como hemos explicado anteriormente, los diversos controles en el ciclo celular tienen por objeto garantizar que no existan errores en el replicado del material genético, cuando algún punto de control falla, la posibilidad de que una célula defectuosa prolifere y se genere un tumor es muy alta.

De igual manera cuando una proteína de control es defectuosa puede provocar la proliferación de células defectuosas y con ello la evolución de un tumor.

Terapia dirigida contra el cáncer, la maravilla de los nuevos tratamientos
Una vez que hemos analizado cómo funciona el ciclo celular y los puntos de control de estas etapas, actualmente los investigadores utilizan este conocimiento para el desarrollo de terapias con la intención de curar el Cáncer.

En este sentido se comprende que es una enfermedad por la que algunas células del cuerpo se multiplican sin control y se diseminan a otras partes del cuerpo, como mencionamos previamente, el cáncer es una enfermedad genética lo cual deriva a cambios en los genes que controlan el funcionamiento de las células específicamente en como se forman y multiplican y el efecto que causa es el cáncer.

La terapia dirigida, es un tratamiento para el cáncer que actúa, especialmente, en alguna proteína que controla algún punto del ciclo celular, por ello es esencial conocer los genes que controlar estas proteínas. Una vez caracterizando estas proteínas, se pueden diseñar fármacos o biofármacos dirigidos a estas proteínas diana y con ello destruir el tumor, estás proteínas también pueden ser utilizadas como marcadores característicos de un tumor o tipo de cáncer. A continuación, se describen algunos tipos de marcadores.

Marcadores tumorales y fármacos utilizados en terapia dirigida
Actualmente, existen pruebas de laboratorio que permiten clasificar el tipo de cáncer y coadyuvar al diseño del tratamiento dirigido.

Los marcadores tumorales son sustancias características de un tipo de cáncer, y se encuentra presente en el cuerpo ante este tipo de Cáncer. Este marcador, permite saber el tipo y malignidad así como si es posible algún tipo de terapia dirigida para tratar el Cáncer.

En esta ocasión solo tomaremos los marcadores que son utilizados para el diseño de la terapia dirigida.

Algunos de estos marcadores tumorales para el diseño de la terapia dirigida son:

HER2/neu
Se trata de la determinación de la amplificación o sobreexpresión del gen HER2/neu característico del Cáncer de seno, ovario, vejiga, páncreas y estómago. Se utiliza para determinar el tratamiento, por ejemplo, con Trastuzumab, un Anticuerpo monoclonal, que se une selectivamente al receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) este anticuerpo se emplea principalmente en el tratamiento del Cáncer de seno localizado o metastásico y cáncer de estómago metastásico.

Factor EGFR
El Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es característico del Cáncer colorectal y  del cáncer de células escamosas de cabeza y cuello. Cetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 contra el EGFR, inhibiendo la función del receptor y comprometiendo la supervivencia celular.

Factor VEGFR
El Factor de Crecimiento Endotelial Vascular Endotelial está presente en el Cáncer de estómago, colorectal, Cáncer de Pulmón de células no pequeñas y hepatocelular. Ramucirumab es un anticuerpo que se une al receptor VEGFR bloqueando su función, su bloqueo tiene como resultado la inhibición de la proliferación y migración de las células endoteliales.

Factores PDGF-Rs/ VEGFRs
Los Factores de Receptores Derivado de Plaquetas (PDGF-Rs) y Factor de Crecimiento Endotelial Vascular son fundamentales en la proliferación de las celular tumorales, y se encuentran presentes en el tumor de estroma gastrointestina, Carcinoma de Céluas Renales mestastásico y tumores nuetoendócrinos pancréaticos. El Sunitinib es un inhibidor de la Tirocina Cinasa de los receptores PDGF y VEGFR, dando como resultado la disminución de la neovascularización y se consigue la reducción del tumor.

PDL-1
Diversas investigaciones revelaron que el bloqueo del ligando 1 de muerte programada o PDL-1 produce un incremento significativo de la actividad antitumoral de los linfocitos T. El PDL-1 también juega un papel importante en el trasplante de órganos. Actualmente, se han diseñado anticuerpos humanizados anti-PDL1, produciendo una activación de los linfocitos T contra los tumores, entre los biofármacos más exitosos se encuentran el prembrolizumab, el nivolumab y el cemiplimab. Siendo efectivos contra múltiples tumores como melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cabeza y cuello y muchos más Cánceres.

En éste artículo hemos tocado algunos aspectos interesantes sobre cómo afectan los cambios genéticos a la generación del cáncer y que comprendiendo las fases del ciclo celular, y como se correlaciona entre sí, sólo he mencionado algunos fármacos y biofármacos que se han diseñado para tratar esta terrible enfermedad, logrando con ello esperanza de vida para los pacientes.

^{Bibliografía
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