Es por esto que es necesario establecer una buena colaboración entre diferentes servicios del hospital, para poder identificar y tratar estos efectos secundarios, que pueden llegar a ser muy graves pero que en la mayoría de las veces son reversibles si se diagnostican y se tratan a tiempo.

La inmunoterapia ha marcado un antes y un después en cánceres tan agresivos como el melanoma o el cáncer de pulmón, donde la esperanza de vida media, cuando aparecían metástasis, era de apenas algunos meses. Ahora la supervivencia en algunos pacientes se cuenta por años, y la mayoría de ellos puede llevar una calidad de vida bastante buena durante estos tratamientos.

La supervivencia tan larga de estos pacientes se debe principalmente a la memoria inmunológica que genera la inmunoterapia cuando reactiva el sistema inmune del paciente, que había quedado silenciado por el tumor.

Sin embargo, este mecanismo de acción de la inmunoterapia está causando unos efectos adversos totalmente nuevos para los investigadores, donde estaban acostumbrados a toxicidades cutáneas o hematológicas de la quimioterapia o de los tratamientos dirigidos. Estos estos efectos secundarios son enfermedades autoinmunes debido a la hiperestimulación del sistema inmune, que comienza a atacar de forma espontánea uno o varios órganos del cuerpo (Figura 1). Y es por ello que los investigadores han tenido que contar con la ayuda de otros especialistas para el manejo de estas toxicidades: intensivistas, cardiólogos, dermatólogos, digestivos, endocrinos, hematólogos, hepatólogos, nefrólogos, neumólogos, neurólogos, oftalmólogos y reumatólogos. A día de hoy es imposible predecir qué órgano u órganos podrían verse afectados por estos tratamientos, aunque se ha visto que los anti-CTLA-4 tienen mayor probabilidad de causar colitis, y los anti-PD-1/PD-L1 mayor proporción de hipotiroidismo y pneumonitis, por poner un ejemplo de las dos inmunoterapias más importantes.

^{Figura 1: Efectos secundarios que puede producir la inmunoterapia en los diferentes órganos del cuerpo. Esto ha llevado a la necesidad de colaborar o derivar al paciente con numerosos especialistas para el diagnóstico de la toxicidad. Adaptado de Nature Reviews Clinical Oncology (2019) vol 16, 563–580.}

Los efectos secundarios inmunomediados (más conocidos en inglés como immune-related adverse events o irAEs) pueden ser leves (grado 1-2), graves (grado 3-4) o incluso producir la muerte (grado 5). La mayoría de estos efectos adversos son reversibles con corticoides y apenas queda ninguna secuela, pero para ello se tiene que hacer un diagnóstico correcto y a tiempo. Los más importantes son aquellos de grado 3-4 ya que en muchos casos se necesita el ingreso del paciente desde unos días hasta varias semanas, y donde puede llegar a peligrar su vida. Y es que el problema es el difícil diagnóstico de algunas toxicidades debido a que se confunden con otras enfermedades por su similitud clínica, o porque se achaca al efecto secundario de otro fármaco oncológico concomitante, o porque el efecto secundario aparece meses o incluso un año después de haber acabado el tratamiento.

Casos de estos hemos tenido en nuestro hospital hace unos años, y poco a poco hemos aprendido a identificarlos, mejorado los circuitos internos y ampliado la formación al equipo investigador. Hemos aumentado la colaboración con diferentes especialistas del hospital, donde visitan con prioridad pacientes derivados por el oncólogo con estas toxicidades, para que se puedan controlar lo antes posible y así el paciente pueda seguir con la inmunoterapia cuando hay beneficio clínico. De entre todos los especialistas, los médicos de urgencias y de cuidados intensivos juegan un papel muy importante a la hora de identificar el efecto secundario autoinmune cuando le llega un paciente de ensayo. Y es que a veces es cuestión de unas pocas horas o días hacer un buen diagnóstico para que se pueda tratar la enfermedad a tiempo y así evitar que el paciente no empeore o las toxicidades se hagan irreversibles.

Es muy importante que un paciente que participa en un ensayo clínico sea consciente de estos efectos adversos y que acuda a las urgencias del hospital donde esta realizando el ensayo. En el caso de que no pudiera, tiene que recordar a los médicos que le atiendan que está participando en un ensayo clínico. Éstos siempre pueden llamar al hospital donde está realizando el ensayo para saber con más exactitud qué tratamiento está recibiendo el paciente y por tanto hacer un mejor diagnóstico y manejo de la toxicidad. Esto es muy importante si acude a hospitales más pequeños, donde no hay tanta especialización dentro de las enfermedades sistémicas y autoinmunes, y donde no ha habido tanta investigación clínica con inmunoterapia, ya que están menos familiarizados con estos efectos secundarios.

También los laboratorios han ido aprendiendo a lo largo del desarrollo clínico, como ha ocurrido con otros fármacos. Se han incluido pruebas extras durante el estudio o en los ensayos posteriores al fase I donde se identificaron estos efectos adversos. Han hecho formaciones online y presenciales a los investigadores cuando se han detectado efectos adversos inesperados (más conocidos en inglés como suspected unespected serious adverse reaction o SUSARs) o para afianzar los conocimientos y el manejo de los efectos autoinmunes ya conocidos.

Y es que, además, estas toxicidades abren otros dilemas. Primero, si tratar o no a un paciente oncológico con inmunoterapia cuando ya tiene una enfermedad autoinmune de base. Esta pregunta también se plantea con pacientes inmunosuprimidos (sida o transplantados) o con infecciones crónicas de hepatitis B o C, donde tampoco hay muchos datos reportados. Y segundo, si se puede volver a tratar un paciente que ha tenido un efecto adverso inmunomediado con la misma inmunoterapia o con otra inmunoterapia distinta. Sobre estos pacientes no hay mucha información reportada ya que se excluían de los ensayos clínicos, pero ahora sí que pueden tratarse ya que hay varias inmunoterapias aprobadas. En ambos casos, es necesario un abordaje multidisciplinar de todas las enfermedades que tiene y ha tenido el paciente para que en conjunto se decida el riesgo-beneficio de recibir la inmunoterapia.

Muchos hospitales, entre ellos el Vall d’Hebrón, han creado un comité multidisciplinar para el mejor manejo de estas toxicidades y para suscitar la comunicación de nuevos casos o publicaciones de estudios sobre esta población. Dependiendo de cada hospital, este comité estará formado por diferentes especialistas que se reunirán periódicamente. También favorece la colaboración para realizar proyectos de investigación conjuntos sobre este tema. Porque no debemos olvidar que la inmunoterapia ha sido una revolución en una enfermedad tan mortal como es el cáncer, y se debe de hacer todo lo posible para que un paciente se pueda tratar y seguir tratando siempre que haya beneficio clínico.