La variabilidad interindividual en la respuesta a los medicamentos ya sea en eficacia o seguridad es una situación habitual y de carácter mundial. Este hecho adquirirá en los próximos años mayor relevancia y peso específico a la hora de pautar multitud fármacos de probada eficacia, o bien, a la hora de desarrollar futuros fármacos.

Entre los ya comercializados, encontramos fármacos como Warfarina, tamoxifeno,  clopidogrel o codeina entre otros, que son ejemplos de medicamentos que muestran contrastadas evidencias de alteraciones en su eficacia debido a variaciones génicas específicas del paciente que los consume. Existiendo una variabilidad interindividual en la eficacia observada de hasta el 80%.

En términos de seguridad, a nivel internacional se ha informado de que aproximadamente el 6.5% de los ingresos hospitalarios está relacionado con Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) derivadas de diferencias interindividuales asociadas a polimorfismos génicos (variaciones en los genes).

Por descontado, los factores genéticos no explican en su totalidad la variabilidad interindividual relacionada con la eficacia/seguridad de cada fármaco. No obstante, el estudio racional de las interacciones entre la genética propia y la variabilidad en eficacia y seguridad será crucial para el tratamiento personalizado de cada paciente. Es en este punto donde surge la farmacogenómica que tratará de prever posibles problemas de eficacia reducida al tiempo que prevenir de respuestas adversas a los medicamentos.

Definición
Desde el NIH definen la farmacogenómica (también llamada farmacogenética) como “un componente de la genómica que implica el uso de la información genómica de un paciente para personalizar la selección de los fármacos utilizados en su tratamiento médico. De esta manera, la farmacogenómica apunta a brindar un enfoque más individualizado (o preciso) al uso de los medicamentos disponibles para tratar a los pacientes”.

De una forma más amplia, se considera que la farmacogenómica es un campo interdisciplinar que investiga la respuesta a los medicamentos en función de las variaciones génicas propias de cada paciente. Conjuga conocimientos de genómica y farmacología con el fin de personalizar los tratamientos médicos, aumentando la eficacia y reduciendo los efectos secundarios. Estudia los polimorfismos genéticos que pueden afectar a la forma en que un medicamento interacciona con el paciente. Esta interacción entre medicamento y paciente (a través de diferentes enzimas o trasportadores, entre otros) puede alterar la farmacocinética del fármaco en cualquiera de los procesos ADME.

Su objetivo es avanzar hacia una medicina más personalizada y precisa, donde los tratamientos se adapten específicamente a las características genéticas de cada individuo, mejorando así la calidad de la atención médica.

Variación genética
La variación genética en los genes relacionados con la respuesta a los medicamentos, conocidos como farmacogenes, es común en la población humana y afecta a muchos medicamentos utilizados en la práctica clínica. Múltiples estudios ofrecen datos altamente significativos acerca de cómo la respuesta a medicamentos muestra grandes diferencias a nivel poblacional. Un ejemplo lo encontramos en Estados Unidos, donde aproximadamente la mitad de las prescripciones farmacológicas están influenciadas por farmacogenes llegando a que casi el 90% de los pacientes mayores de 70 años estarían expuestos directamente a medicamentos relacionados con farmacogenes.

Un claro ejemplo de farmacogen es el gen CYP2D6, ubicado en el cromosoma 22q13.2. Este gen codifica la isoenzima CYP2D6 (de la familia de proteínas citocromo P450). Esta isoenzima es la principal responsable de la metabolización del tamoxifeno (modulador del receptor de estrógeno utilizado para el cáncer de mama) a endoxifeno, metabolito activo del tamoxifeno. Se ha descrito que la presencia de un polimorfismo genético en CYP2D6 que producirá una enzima truncada, prevendrá la metabolización del tamoxifeno, reduciendo su eficacia. En global, esto supone que aproximadamente 1 de cada 10 mujeres (homocigotas para alelos CYP2D6 no funcionales) no se beneficiarán del efecto terapéutico del tamoxifeno.

Dosis del fármaco
Desde el punto de vista del medicamento, la dosificación juega un papel crucial en su eficacia y seguridad, y los factores genéticos son determinantes en esta dosificación. Un ejemplo destacado es la warfarina, donde los polimorfismos en genes como CYP2C9 y VKORC1 influyen en la dosis necesaria para lograr efectos terapéuticos sin exponer al paciente a riesgos. Estos polimorfismos afectan a la actividad enzimática y el metabolismo del fármaco, lo que puede conducir a una exposición excesiva y toxicidad asociada, como supresión de la médula ósea y diarrea severa. La comprensión de estos factores genéticos permite una dosificación más precisa y una mejor gestión de los efectos secundarios en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.

Seguridad del medicamento
Las RAM influenciadas por factores genéticos se dividen principalmente en las de tipo A y tipo B. Las RAM tipo A son extensiones de las acciones farmacológicas del medicamento, muestran dependencia de la dosis y su relación con predisposición genética influirá directamente sobre la metabolización del fármaco, alterando los niveles y la vida media del fármaco a nivel sistémico. Esto supondrá que los pacientes puedan experimentar efectos adversos debido a unos tiempos y concentraciones de fármaco, a nivel sistémico, superiores a lo esperado. Un ejemplo común es la variabilidad genética en la enzima CYP2D6 responsable del metabolismo de una amplia gama de fármacos, incluidos muchos antidepresivos y antiarrítmicos. Así, pacientes con ciertas variantes genéticas de CYP2D6 pueden metabolizar estos medicamentos más lenta o más rápidamente que la población general, lo que puede conducir a una acumulación excesiva del fármaco en el organismo o a una eliminación insuficiente del mismo. Este hecho puede distorsionar los efectos esperados sobre el paciente, aumentando la posibilidad de sufrir efectos adversos, como toxicidad o a disminuir o evitar la eficacia del medicamento.

Las RAM tipo B, que pueden ser reacciones idiosincrásicas o alérgicas, no tienen una explicación simple a nivel farmacológico, y a menudo requieren la interrupción de la administración del medicamento pautado. La relación RAM tipo B asociada a la presencia de un polimorfismo genético determinado, puede afectar al metabolismo, la respuesta inmune o la sensibilidad a ciertos fármacos. Entre las mejor descritas hasta la fecha se encuentran las mediadas por el sistema inmunológico, más en concreto con los alelos HLA. Por ejemplo, se ha demostrado que una proporción significativa de pacientes, que poseen ciertos alelos del gen HLA-B*5701, son más propensos a desarrollar una reacción de hipersensibilidad grave al abacavir, que puede manifestarse como rash cutáneo, fiebre y síntomas respiratorios. La genotipificación, previa a la administración del medicamento, ha reducido drásticamente esta reacción adversa.

Eficacia del medicamento
La identificación de predictores genéticos, que tengan relación con la eficacia media esperable para un medicamento, supone un gran desafío debido a diferentes factores, como son la complejidad genética (múltiples genes involucrados) en la respuesta a los medicamentos, la variabilidad étnica, diseños de ensayos clínicos inadecuados con falta de potencia estadística y escasos recursos para genotipificación, así como aspectos éticos y de privacidad relacionados con los pacientes.

Como ejemplo sobre alteraciones en la eficacia del fármaco se encuentra el clopidogrel es un agente antiplaquetario eficaz en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica y enfermedad cerebrovascular. Se trata de un profármaco metabolizado a su componente activo por CYP2C19, con aproximadamente un tercio de los pacientes presentando una actividad enzimática reducida debido a las variantes de pérdida de función CYP2C192 o CYP2C19358. Los pacientes que portan estos polimorfismos tienen una reactividad plaquetaria alta durante el tratamiento y un riesgo aumentado de eventos isquémicos.

Cabe destacar un buen ejemplo sobre complejidad génica en que relaciona diferentes polimorfismos génicos con la farmacología mencionado anteriormente como es el de la warfarina. Para este fármaco se ha descrito que al menos los genes que codifican CYP2C9 y la subunidad 1 del complejo VKORC1 juegan un papel crucial en el metabolismo y la actividad de este anticoagulante.

Implementación en la práctica clínica
La implementación de la farmacogenómica en la práctica clínica se ha dado de forma gradual, con pruebas limitadas en centros especializados debido a múltiples obstáculos por parte de facultativos y reguladores. Distintos artículos de opinión y revisiones destacan que entre los principales obstáculos se encuentran la baja percepción sobre su utilidad clínica, dificultades de acceso a pruebas genéticas, falta de claridad sobre la relación costo-efectividad y dificultades en la interpretación de los resultados genéticos.

Se requiere evidencia de utilidad clínica antes de implementar pruebas farmacogenómicas, pero la obtención de esta evidencia puede ser costosa y compleja. Además de que la puesta en marcha de ensayos aleatorios enfocados en relacionar fármacos y polimorfismos resultaría de una gran complejidad por razones que incluyen problemas éticos o dificultades de reclutamiento; sin obviar la dificultad de interpretar los resultados obtenidos. Abordar estos desafíos requerirá una colaboración multidisciplinaria entre investigadores, clínicos, reguladores y responsables políticos para aprovechar el potencial de la farmacogenómica en mejorar la eficacia y seguridad de los medicamentos.

Descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos
Otro aspecto importante donde la farmacogenómica debe tener una clara influencia es en el diseño y desarrollo de nuevos fármacos. El descubrimiento y desarrollo de medicamentos es arriesgado y costoso. La tasa de fracaso general es superior al 96%, y el costo estimado de llevar un medicamento al mercado es de aproximadamente 1,3 miles de millones de US dólares. La integración de información genómica en el desarrollo de fármacos aumentará la tasa de éxito del proyecto. Por ejemplo, varias publicaciones han resaltado que la selección de candidatos respaldados genéticamente duplicó la tasa de éxito en durante la fase clínica, aumentando las probabilidades de éxito en los ensayos de fase II y III.

Conclusiones
La investigación en farmacogenómica ha aumentado desde la finalización del Proyecto del Genoma Humano, abarcando todo el espectro desde el descubrimiento de medicamentos hasta la implementación clínica. Los datos sobre la utilidad de las asociaciones farmacogenómicas están aumentando, aunque su implementación en la práctica clínica es lenta y con múltiples obstáculos. La creciente disponibilidad de datos genómicos humanos también está teniendo un gran impacto en el proceso de descubrimiento y desarrollo de medicamentos y ya se ha demostrado que mejora las tasas de éxito. Los datos genómicos también ayudarán en la determinación de la seguridad en las primeras etapas del desarrollo de medicamentos, identificando peligros que podrían no ser detectables mediante estudios de toxicología preclínica.