La investigación de nuevos biomarcadores ha aumentado de forma considerable en los últimos tiempos con el desarrollo de nuevas tecnologías y el progresivo conocimiento de la biología molecular de las enfermedades, especialmente en oncología. Este escenario está potenciado y al mismo tiempo favorece la investigación de nuevas moléculas dirigidas a dianas concretas en subgrupos específicos de pacientes, que se retroalimentan en una carrera cada vez más rápida hacia la medicina personalizada, campo en el que Myriad Genetics es líder mundial como “companion diagnostics CDx” en más de 20 de las farmacéuticas más relevantes en Oncología.

En investigación terapéutica, los estudios randomizados ciegos con placebo son la base para la evaluación de un nuevo tratamiento. La forma de desarrollar dichos estudios sigue unas guías claras y está aprobada internacionalmente, con diferentes fases de investigación para una nueva droga; fase I para la determinación de la toxicidad, la farmacocinética y la dosis óptima, fase II para la determinación de la eficacia biológica de la molécula, fase III para la determinación del efecto en los objetivos clínicos y fase IV para el análisis de efectos post-comercialización.

Un biomarcador es una molécula o panel de moléculas presentes en tejidos o en fluidos corporales objetivamente medibles y evaluables como indicadores de un proceso patológico o un estado clínico determinado. Existen muchos tipos de biomarcadores, genómicos, transcriptómicos, proteómicos o fenotípicos según su origen, que según a la población de diana a la que se dirijan (individuos sanos, enfermos asintomáticos o con síntomas, o pacientes crónicos) son útiles para su clasificación según su predisposición a sufrir una determinada enfermedad,  en la detección temprana, en la predicción del curso de una enfermedad o de una respuesta a un tratamiento, para medir exposición a un agente, o como guía para la elección personalizada de un tratamiento.

La estructura para guiar el desarrollo de un biomarcador, su validación analítica o habilidad para detectar el genotipo de interés de forma precisa y reproducible, su validación clínica o habilidad del test para detectar o predecir una característica o enfermada asociada, y el posterior análisis de utilidad clínica o balance de los beneficios y riesgos asociados en la práctica clínica,  ni está bien definida ni universalmente aprobada, por lo que se tiende a generalizar y realizar el lógico paralelismo con las fases del desarrollo farmacológico a pesar de no involucrar pacientes en sus fases precoces, y de existir otros métodos válidos para las fases más avanzadas.

A pesar de las dificultades metodológicas de los estudios de marcadores oncológicos tanto pronósticos como predictivos,  está ampliamente aceptado que para  la valoración del funcionamiento de un biomarcador esta tiene que estar separada del proceso de validación analítica. Para que la estimación de dicho funcionamiento no tenga sesgo el conjunto de datos ideal debería ser independiente del utilizado en la validación analítica donde se definió el algoritmo matemático.

La mayor de las limitaciones de los estudios epidemiológicos es su característica no experimental más que su carácter retrospectivo o prospectivo. Considerando que el término “retrospectivo” genera confusión en los estudios de biomarcadores pronósticos o predictivos, de forma alternativa a los estudios randomizados ciegos se han propuesto estudios con diseño prospectivo-retrospectivo, en los que se combina una fase prospectiva de recogida de muestras de una cohorte que representa la población diana a estudio sin conocimiento de su evolución, con una fase retrospectiva de evaluación de evolución de forma ciega.

Realizar un estudio de un biomarcador tumoral utilizando muestras biológicas archivadas, procedentes de un estudio farmacológico randomizado fase III que responde a una pregunta terapéutica y se adapta a la pregunta del biomarcador, permite generar un nivel de evidencia I al igual que los estudios randomizados. Utilizando este diseño se eliminan los sesgos posibles derivados de la selección prospectiva de una cohorte simple, de la no recogida exacta de muestras, o de la falta de representación de la población seleccionada para el propósito del biomarcador, como ha sido el caso con la plataforma génica pronóstica Endopredict para el cáncer de mama RE+HER2-.

Después de los estudios de precisión diagnóstica o pronóstica de un biomarcador o test, se precisan de estudios donde se evalúa el impacto del mismo en la salud de los pacientes.

La utilidad clínica de un biomarcador se puede establecer evaluando el beneficio de un nuevo tratamiento según el estado del marcador, en estudios prospectivos randomizados que comparen el tratamiento nuevo con el control. En algunos estudios la determinación del biomarcador se realiza al inicio, y posteriormente se evalúa el subgrupo de pacientes cuyo tratamiento difiere del estándar basado en el resultado del test (estudios MINDACT y TAILORx en cáncer de mama o V600 en BRAF en melanoma). La mayoría de estos tipos de diseño se requiere un reclutamiento de miles de pacientes y cerca de una década hasta la obtención de los primeros resultados, con el subsecuente coste astronómico y la posibilidad de que el test resulte obsoleto a la finalización del estudio, motivos más que desalentadores para su realización por parte de las compañías desarrolladoras. En algunos casos se ha validado el test de un biomarcador en muestras archivadas pertenecientes a un estudio randomizado para la evaluación de un fármaco, cuando hay evidencia que el nuevo biomarcador predice beneficio del fármaco utilizado (KRAS en cáncer colorectal).

Para medir el cambio de manejo terapéutico de un grupo de pacientes, tanto los estudios randomizados como los estudios observacionales son útiles. La calidad de su evidencia radica en lo bien que han estado diseñados para minimizar los sesgos. La evaluación de un test diagnóstico o pronóstico se puede realizar como resultado subrogado a cambios en el manejo terapéutico de los pacientes, siempre que sus limitaciones se hayan identificado así como los cambios que se espera beneficiarán a los pacientes.

Para que la extrapolación de cambio terapéutico a impacto en la salud de los pacientes sea válido, tiene que corresponder a una determinada situación: el test mejora los resultados por que añade tratamiento a un grupo de pacientes que no lo recibiría respecto a una situación previa sin dicho test, o el test mejora los resultados de salud de los pacientes por que obvia tratamientos innecesarios para pacientes con resultado negativo que se hubieran clasificado como positivos en una situación previa. Los beneficios de obviar tratamiento en los pacientes verdaderos negativos se pueden estimar considerando los riesgos de efectos secundarios y sus los costes. En estos preceptos se basa el análisis del beneficio en el cambio terapéutico en el estudio PROCEDE 500 en cáncer de próstata según el riesgo pronóstico ofrecido por el test Prolaris.

Con todo esto decir que a pesar de que el diseño óptimo para minimizar sesgos son los estudios clínicos randomizados tanto para validaciones clínicas de biomarcadores como para la evaluación del manejo terapéutico de los pacientes según resultado de un test, el tipo más frecuente de estudios utilizados son los observacionales con diseño prospectivo-retrospectivo, en los que se combina una fase prospectiva de recogida de muestras con una fase retrospectiva de evaluación de evolución de forma ciega, así como los diseños “antes-después” para el análisis del manejo terapéutico y su impacto en la salud de los pacientes.

El mundo de la investigación actual es mucho más receptivo a la creciente investigación en biomarcadores que en el pasado, aceptando nuevas formas de validación de resultados. Alternativas a los estudios randomizados clásicos se establecen como opciones elegidas en muchos casos siempre con un buen diseño previo que minimice los sesgos. No solo los costes desalientan a las compañías biotecnológicas a realizar estudios randomizados sino la veloz evolución del sector, donde los cambios son rápidos y la espera de un resultado a 10 años puede suponer la caducidad del biomarcador o test.

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