Sí quiero reflexionar, en cambio, sobre aquello que no sabemos. De los datos que nos faltan. De lo que no conocemos. Y de si hay un porqué de todo esto.  Decía Rosa Montero que lo raro es vivir, no existir, y si… ¿lo raro no tuviese porque ser poco frecuente? He aquí mi propuesta (la de algunos), de que no hay enfermedades si no enfermos, ni enfermedades raras sino enfermos raros, únicos, y de que ya estamos en el momento de madurar para poder personalizar diagnósticos, tratamientos, médicos, farmacéuticos. Personalizar más, bien y mejor, y poder dar si hace falta, un enfoque diferente e individual. Y de una vez por todas, olvidarnos de modas.

Empezaré por lo que sí nos sabemos de las enfermedades raras. ¿Qué es una enfermedad rara? Según Orphanet, las denominadas enfermedades raras son aquellas que afectan a un número pequeño de personas en comparación con la población general y que, por su rareza, plantean cuestiones específicas. Mmm. Interesante. ¿Una enfermedad común no debería plantearnos cuestiones específicas? ¿Solo lo minoritario importa? En Europa, se considera que una enfermedad es rara cuando afecta a 1 persona de cada 2000. Claro, incidencia y prevalencia, esto nos lo sabemos bien para todas las enfermedades raras los que trabajamos en el sector. Es de primer curso de raras. Siempre nos lo preguntan. El tamaño importa. Pero… ¿cómo podemos saber que afecta de verdad 1 de cada 2000 si no hemos analizado a toda la población para esa enfermedad? Presuponemos, por exclusión, que los no diagnosticados son no-casos para una enfermedad concreta. No sé si me acaba de convencer matemáticamente (nos inventamos el total), pero así es como funciona. ¿Nos creeríamos que un gen no está mutado antes de secuenciarlo? Y es que aún sabemos más, también sabemos los casos (¡exactos!) por año. Brutal. Ya podemos calcular los casos que vamos a tener en los próximos tres. Si hoy tengo 5 pacientes, el año que viene tendré 10, y así venga a multiplicar.

Unos multiplican diagnósticos, otros beneficios en tratamientos, otros impactos presupuestarios. Pero claro, luego la genética se mezcla a su ritmo, o descubrimos la epigenética, o aparece un segundo factor modificador de la transmisión de la enfermedad, o de la manifestación de los síntomas. O un nuevo tratamiento. O otra enfermedad que hace que nos muramos de otra cosa, o antes de lo previsto. No es tan raro (ni poco frecuente, os lo aseguro) que aparezca un cisne negro de repente, y si no, lean a Nassim Taleb. O piensen en los coronavirus. Que había 40 especies de coronavirus conocidas, no sé, porqué pensar que iba a aparecer alguno más. Una vez más, nos hemos equivocado en la casilla del Total.

Una enfermedad puede ser rara en una región, pero habitual en otra ¡pura contradicción! Por ejemplo, este es el caso de la Amiloidosis familiar por transtirretina o Enfermedad de Andrade, que es muy rara en todo el mundo, pero muy frecuente en Portugal, Palma de Mallorca o en Valverde del Camino en Huelva. Si Sir Darwin estuviera aquí, con sus guisantes verdes y amarillos, nos diría que no parece raro pensar que si una enfermedad se transmite genéticamente de padres a hijos, sea más frecuente en determinadas regiones endémicas. Pero los tiempos del Beagle, en los que un viaje duraba años, y en los que se moría en el mismo lugar donde se nacía, han quedado atrás. Ahora nos movemos más, y nuestros genes, nuestras enfermedades, nuestra inmunidad, nuestras infecciones, se mueven con nosotros (creo que esto ha quedado suficientemente claro en 2020). Somos menos endémicos y más pandémicos. Perdonad lo literal del tema, pero ahora nuestros fluidos se intercambian más veces, con gente más diversa, con gente de más lejos. En el mundo futuro los acervos genéticos geográficos serán puramente algo atávico, que seguirá hablando de nuestro pasado, pero ya no de nuestro presente. “Mezclado, pero no agitado”. Esta mezcla es el secreto y el motor de la evolución, y no debe asustarnos. Nos salvará. Aunque seguimos viviendo en grupo, el individuo es cada vez más importante, y menos plural. El futuro pasa por contar con herramientas en los sistemas de sanidad que permitan el estudio en profundidad de cada caso en singular. He aprendido que cada enfermedad rara es siempre una excepción a la regla. Constantemente.

Una enfermedad puede ser rara en una región hoy, y dejar de serlo mañana, o, al contrario. Una enfermedad muy prevalente podrá transformarse en enfermedad rara, si intervenimos con acierto. Una enfermedad muy rara puede dejar de ser poco prevalente, si se aprende a diagnosticarla. Cosa que suele pasar cuando hay un nuevo tratamiento. Cuando aprendemos a ver un elefante rosa, vemos más elefantes rosas. Y, además, vamos comprobando cada vez más, que ni siquiera los casos de una determinada zona endémica o los casos de una misma enfermedad rara son idénticos. Se parecen por fuera, pero cada uno tiene sus características específicas por dentro. Cada uno, podría tener una definición distinta. Bien, puede ser una opción; aceptar las definiciones científicas como algo vivo. Ponernos guapos por dentro y no solo por fuera. Mirar y medir el fondo, no la manifestación observable a la vista. Aunque suene raro, deberíamos transformarlo en frecuente. Pero y entonces…funcionamos en base a que un tratamiento para una enfermedad especial tenga un coste digamos especial, porque hay pocos casos, porque impactará poquito.

Sabemos, además, que el camino hasta la luz ha sido largo, investigar un tratamiento con pocos pacientes diagnosticados complica mucho la estadística y hace que todo sea más cuesta arriba, por otro sistema perverso, el de los ensayos clínicos, sobre el que prometo reflexionar en alguna otra ocasión. Diseñamos en su momento un sistema hábil y ideal (o idílico) en el que, durante unos años, se puede disfrutar de una patente, o de una designación de fármaco huérfano (para una enfermedad tan poco conocida que no sabemos nada ni de su padre, ni de su madre, y hay que cuidar y mimar). En realidad, protegiendo un avance para esa enfermedad, bloqueamos la aparición de otros. Habría que proteger a todas las opciones, cuantas más, mejor. Aquí, más es más. Además, como todo lo bonito solo por fuera, cuando la enfermedad deje de ser frecuente, dará la cara el lado oscuro (no por ello menos lícito) del sistema. Y hasta aquí puedo leer. A quién no le apetecería mantener un alto beneficio, a la vez que se avanza en el diagnóstico y conocimiento de la enfermedad, y de dos casos se pasa a dos decenas. O entonces empezaremos a cocinar, y rebajaremos, para mantener el gasto total, es lo mismo multiplicar dos pacientes por 300, que sesenta pacientes por 10. No parece mala idea. Lo más significante aquí en mi opinión ya no es el discurso del coste; es el debate urgente para no esperar que todos los pacientes respondan igual. Mismo tiempo, mismo grado, mismas medidas y medias y medianas. Todo por fuera.

Vamos a añadir otro factor multiplicador a la ecuación: ¿cuántas enfermedades raras existen? De nuevo, lo que sabemos (o lo que creemos saber diría Platón) es que existen miles de enfermedades raras. Hasta la fecha, más de siete mil en la literatura científica, que van en aumento. Y cuanto más preciso sea nuestro análisis, y mayor número de matices apreciemos, el número será mayor. Hasta llegar, quizás, ahora que habíamos desbancado el “un gen, un enzima”, a un enfermo, una enfermedad. Al menos por dentro. Difícil cada vez más discernir que es lo raro o que es lo común o habitual. Adelante y atrás, toca redefinir, vuelta a empezar, es el camino de la ciencia. Si enfermedad se define, según la RAE, como “del latín Infirmitas, -atis 1.f, Situación más o menos grave e la salud”, ¿no estáis de acuerdo conmigo en que cada vez más lo raro es la salud?

Y, ¿cuál es el origen de las enfermedades raras?

Tampoco aquí hay una respuesta fácil. Algunas son de origen genético, pero no todas. Hay enfermedades infecciosas raras, cánceres raros, enfermedades autoinmunes raras. Y aunque parezca raro (editores, permitidme la redundancia en la misma frase), la causa de muchas está aún por conocer. Es que queda tanto por saber. También deberíamos empezar a tener en cuenta no solo cuando el origen la hace rara, sino cuando la evolución de determinada enfermedad común, o la respuesta a un tratamiento, es rara, poco habitual. Diferente, singular. No solo hay que etiquetar de raro algo por su origen, también por su evolución, o incluso, por su final. Esto abre una puerta inmensa a nuevas opciones en todos los sentidos. Qué tratar, como y cuando, a nivel individual y no (sólo) poblacional.

Sabemos aún más cosas.

Sabemos que son siempre graves, siempre complejas, tanto de diagnóstico como de enfoque terapéutico, y aún más de seguimiento. Todo lo desconocido lo es. Entender qué significa respuesta a un tratamiento, o progresión, o tiempo sin progresión, en cada una de estas enfermedades (y en cada uno de los enfermos) es clave. No sirven los esquemas conocidos. Pocas cosas son ciertas siempre, pero en enfermedades raras, sí tengo la absoluta certeza que todas son, sin (casi) excepción, difíciles de entender al cien por cien si no miramos bien. Y el tiempo tiene un papel importante. Hay que hacer diversas fotos, medir determinadas ventanas de tiempo, cada momento va a ser distinto.

En la osteogénesis imperfecta, la hipofosfatasia, la atrofia muscular espinal, el déficit de lipasa ácida lisosomal o LALD, la cistinosis, o el síndrome de Rett, los signos pueden manifestarse- y por tanto observarse- desde el nacimiento y la infancia (y sí, todos estos nombres de enfermedades raras los subraya el Word en rojo escandaloso, porque su ortografía también es una incógnita). Más de la mitad de las enfermedades raras conocidas hoy siguen siendo enfermedades de debut en edad adulta, no siendo por ello menos dramáticas. Muchas con un pronóstico fatal, o peor, con un pronóstico incierto. Como nos cambia la vida la incertidumbre. Nos la cambia más que la muerte. Nadie lo duda ya gracias al virus. Charchot-Marie-Tooth, Huntington, ELA…por citar tan solo algunas. Conocemos genes y mutaciones en algún caso, sabemos que en otros alguna proteína con el tiempo, o con el paso del tiempo mejor dicho, “envejece mal”, y ya no sabe plegarse, y empieza a no funcionar, aunque el gen esté intacto.

Uso y desuso, decía Lamarck, que también ha de aplicarse a nivel molecular. Todas (casi) serán siempre enfermedades progresivas, fijaros, que progresarán, en futuro simple de indicativo y no de condicional- que nunca van a detener su terco avance. Crónicas. Que no se curan. Que, muy raramente (gracias Lorca por este adverbio tan profundo), retroceden.

Lo raro aquí vuelve a ser el enfoque de esperar a tratar. En nombre de quién sabe qué ¿de verdad queremos perder la oportunidad de poder detener algo que avanza? Hablando la gente se entiende, dialoguemos, negociemos, discutamos, analicemos, midamos, lleguemos a un acuerdo, pero nunca la solución debería ser no tratar, o tratar después. Cuando avanza inexorablemente la enfermedad…recuerdo, en un congreso en Estados Unidos, descubrir el término “HETA”. High Enhanced Theraphy Approach. Cuando no sabemos como de rápido algo va a avanzar, o como de grave va a llegar a ser, deberíamos elegir utilizar el enfoque terapéutico mejor disponible. A quemarropa. El debate entre el deber o el tener, la no inversión en el tratamiento adecuado saldrá cara en progresión. Lo primero lo paga el Sistema Nacional de Salud; lo segundo, el paciente. No hablo sólo de dinero, hablo de tiempo. Mucho más caro, en realidad. Podríamos personalizar. Analizar cada caso, cada enfermedad, fuera del sistema tradicional. A nivel individual, no en plural, sino en singular. Propongo aplicar conceptos como alto impacto no solo al precio de un medicamento, también a la progresión de una enfermedad, o al tiempo perdido, o lo que se pierde de este nuestro templo, nuestro cuerpo, nuestras vidas. Y en no avanzar en conocimiento. Porque hay que poder probar para mejorar. Cada uno único, y raro, y extremadamente especial. Cada caso, es una biblioteca. Que hay que poder estudiar en detalle, y proporcionar buenas herramientas para ello. Siempre un puente tiene dos lados, y no me olvido del otro; también hay que regenerar el debate dentro, en la industria, ahora que casi todas tenemos algún fármaco raro. Dar los datos que hay que dar, poder medir (bien) respuestas a tratamientos, aplicar rigor en las definiciones. Apostar por la individualización y personalización; de costes, respuestas, combinaciones de tratamientos, ajustes. Dos lados. Dar, recibir. O mejor: intercambiar. Intentar evaluar y analizar que le pasa al Sr. O Sra. X, y no a la franja poblacional XX de entre 30-40 años de edad. ¡Todos son genéticamente distintos!

¿Y qué sabemos de lo que no sabemos?

No sabemos cuántas enfermedades raras quedan por descubrir. Me parece tan iluminador. No conocemos bien sus matemáticas, la prevalencia y la incidencia, que de momento para casi todas siguen siendo una ilusión teórica. No sabemos, ni debemos, explicar la patología con la biología. Solía decir uno de mis mentores en mis años de ciencia en el hospital, y hay que tenerlo claro cada día, que es la biología quién explicará la patología y no al revés. Nunca al revés. El porqué, que lo hay, siempre hay un porqué, lo tiene la biología, no su renglón torcido.

Necesitamos esa gran capacidad de inversión en investigación y en conocimiento del sector de los fármacos huérfanos y ultra-huérfanos. Ahí está el progreso. No puede haber juicio. Seamos inteligentes, hagamos que nos guste. Necesitamos políticas apropiadas. Negociaciones justas, de acuerdo. Pero de verdad, para todas las partes implicadas. Para cuando una cultura de entendimiento, desde la honestidad, lo muy caro puede ser muy bueno, y hay que reconocerlo. Los contrarios barato/caro, eficaz/ineficaz, seguro/inseguro siempre responden a una comparación, siempre son relativos, y los aplicamos de forma taxativa a veces. Por no hablar de las medias estadísticas, si cada enfermedad es diferente, si cada enfermo es diferente, si cada ser humano es diferente. Si cada día es diferente.

No sabemos ni siquiera dar respuesta a las cuestiones que se plantean por igual a todas ellas: falta de diagnóstico (desde saber interpretar un resultado genético o no, hasta tener el diagnóstico de forma precoz, siempre pasando por la máxima precisión); atención médica especializada, unidades de raras funcionales y operativas; apoyo cultural y social; circuito eficaz entre los médicos de cabecera y los hospitales; grupos y redes de expertos para cada enfermedad o tipo de enfermedades, que puedan ser excelentes. Ninguna barrera a tratamientos efectivos. Buena ciencia, buen enfoque diagnóstico, buen tratamiento y un muy buen seguimiento. A hacer preguntas, y a medir las respuestas.

No sabemos cómo empezar a desenredar este enredo (“¿cuál es la más digna acción del alma, sufrir los tiros penetrantes de la fortuna injusta, o oponer los brazos a este torrente de calamidades, y darles fin con atrevida resistencia?” Hamlet, III acto escena I), aunque estamos mejorando.

Nadie sabía de enfermedades raras hace unos años, y aquí lo hemos hecho muy bien. Vamos por el buen camino, y sorprendentemente, uno de los puntos clave está bien resuelto: existe una enorme cooperación público-privada. Solo tenéis que consultar por ejemplo los logos en la web de Feder (Federación Española de Enfermedades Raras), y descubriréis, sonrientes, que el logo del Gobierno de España comparte espacio con el de muchas farmacéuticas, pero también, bancos, fundaciones, marcas de cerveza, hoteles, retail. Bien, punto positivo, el resultado de uno sumado al de los demás, será siempre superior. Hay grandes campañas al respecto, y mucha filantropía de grandes fortunas. Estupendo.

Pero me equivocaría, nos equivocaríamos todos, si el alegato final (el de unos cuantos) no fuese para la ciencia. Para todas y cada una de las enfermedades raras, la ciencia puede formular preguntas, y tal vez, encontrar algunas respuestas. Invirtamos en investigación. Muchísimo. Los científicos trabajan cada vez más en red, deberíamos hacerlo también las farmas. Hay algunos buenos ejemplos, pero siguen siendo excepcionales. Hay cada vez más registros para medir y conocer la historia natural de las enfermedades (aquello que ha sucedido, sucede, o sucederá sin nuestra intervención). Nos interesan los ensayos clínicos, así debe ser. No nos olvidemos del individuo. Miremos qué pasa dentro de la célula. Hay que comprender cada receptor celular, cada cascada de señalización, cada modificación molecular, para poder prever bien la clínica de una enfermedad en un enfermo. La ciencia de la vida por definición es la biología, no la medicina. Sigue no siendo fácil apoyar proyectos de investigación en nuestro país, ni desde el Gobierno ni desde la industria farmacéutica, siguen siendo los procesos largos y a veces hay muros realmente infranqueables. Sigue siendo necesario apoyar el diagnóstico en ciertas enfermedades, y más indispensable aún, que a esto se le dé un gran valor, porque lo tiene. La industria farmacéutica y la inversión privada, tiene que poder ayudar ahí. Nos tienen que dejar hacerlo. Hay que entender qué hace un tratamiento en una célula o sistema, por qué lo está haciendo, y cómo y cuánto.

Esto cuanto vale en dinero: quiero pensar que si está bien explicado, bien explicado de verdad, o si va a servir para explicar bien…dará un poco igual.

Fijémonos en mecanismos de acción revolucionarios. En enfermedades interesantes, complejas, alambicadas. Gobierno, industria, hospitales, farmacias. Lo que hoy sea raro y poco frecuente (invertir en algo que no tenga una alta rentabilidad) aportará valor en el futuro, si nos ayuda a entender y a avanzar. Si no tenemos dinero, habrá que buscarlo. Si construimos un sistema con una buena base fuerte, no jugaremos a distribuir el gasto o la inversión entre las opciones que tenemos, sino que lo incrementaremos razonablemente tanto como sea necesario para conseguir las opciones que queremos. El éxito no es invertir solo 3. Es saber explicar bien porqué necesitas invertir 30. Sin olvidar jamás que la ciencia no está hecha para creer, sino para dudar.

Habréis leído en prensa, espero, la historia de la bioquímica húngara Katalin Karikó, que ha pasado 40 años trabajando en la sombra desarrollando avances clave que se han aplicado ahora en las vacunas de RNA de Moderna y BioNTech. Lo más alucinante de la historia no es que una vez más una mujer brillante haya sido anónima y pasado desapercibida, ni tan siguiera que el mayor vuelco profesional de su carrera fuese gracias a una conversación no planeada en la fotocopiadora, con Drew Weissman, del equipo de Anthony Fauci que trabajan en VIH; lo más alucinante es que durante 40 años la industria farmacéutica y los proyectos públicos de países diferentes le han dicho que no a sus proyectos. Conserva cartas en las que le decían que no le daban 10.000 dólares, porque el RNA no tenía aplicación práctica. Dios mío. Os dais cuenta. Podríamos haber avanzado en vacunas y en terapias de RNA mucho más, mucho antes, si hubiésemos gastado 10.000 dólares en ello. De nuevo, el mundo del RNA era algo raro, lo que estaba de moda era la terapia génica, o el CRISPR, o las CAR-T, o el cáncer, y todos a dar dinero ahí.

Repeticiones, modas. Gregarismo. Cuando nadie conoce algo, cuanto más a chino nos suene… ¡es cuando hay que invertir! La investigación construye sobre el conocimiento anterior, o “sobre hombros de gigantes”, en palabras de Isaac Newton. Los avances siempre (casi) se podrán extrapolar, aplicar, cuando sea necesario. Mejor avanzar, para poder luego coger velocidad. Que no sea por 10.000 dólares. Cualquier gobierno, cualquier fundación, cualquier filántropo, cualquier departamento médico de la industria farmacéutica puede encontrar 10.000 dólares para un proyecto raro. Estoy convencida. Nosotros lo hacemos. 

Además, las enfermedades de verdad raras no son las poco frecuentes. Son las que no existen. Las invisibles. No se han descubierto, no tienen nombre, pero también necesitan a la ciencia. Aunque exista un único caso en el mundo. Están las enfermedades raras, y después, como dice la canción, está una hija de alguien. De la que solo sabemos que tiene una mutación genética rara que afecta al cerebelo. No tiene equilibrio, no puede fijar la mirada. Sus ojos miran de forma estrábica, y “de una forma bastante poética por cierto”.

En esa rareza está la pureza.

Investiguemos, España. Descubramos. El placer está en descubrir.

Decía Sophie Germain, la Hipatia del siglo XIX, en una época en la que lo raro y poco frecuente era que una mujer tuviera acceso al conocimiento y al mundo de la ciencia, extraordinaria, buscad su historia no os la perdáis, leerla, editada recientemente en español (“Consideraciones generales, pensamientos diversos”, Ed. Singular), matemática brillante que reflexionó sobre el camino de la razón; decía Sophie Germain, que el tiempo solo tiene dos divisiones reales: el pasado y el futuro, puesto que el presente no es sino el límite entre ellos. Por todas esas enfermedades raras que están por venir, por el futuro, aún por descubrir, entendamos bien y tratemos bien a todas y cada una las que ya conocemos un poco. Y vayamos siempre más allá, para llegar donde nadie ha llegado antes. Aunque nos cueste 10.000 dólares.

Lo raro…sería no hacerlo.