La industria farmacéutica tarda un total de entre 12 y 13 años en desarrollar y llevar al paciente un nuevo medicamento o vacuna. Para desarrollar un fármaco seguro, efectivo y de alto valor clínico se requieren siete millones de horas de trabajo. 

Estos plazos han aumentado notablemente en las últimas décadas. En 2011, de más de 3.200 moléculas en desarrollo, sólo fueron autorizadas 35 nuevas medicinas, lo que refleja una tasa de éxito de alrededor del 1,1% en todos los procesos de I+D que emprende la industria farmacéutica. Sólo 3 de cada 10 medicamentos comercializados generan ingresos que superan los costes medios de I+D.

Teniendo en cuenta todos estos datos hay que buscar métodos/fórmulas que mejoren los resultados en eficiencia, es decir, mejorar el éxito con menos coste y menos tiempo de desarrollo. Una de las posibles opciones es introducir los ensayos clínicos adaptativos en el desarrollo clínico en alguna de sus fases.

Las agencias reguladoras (EMA y FDA) tienen directrices específicas para este tipo de ensayos y cada vez en las asesorías científicas de estas agencias, sus miembros están más abiertos a debatir y aceptar estas propuestas de la industria farmacéutica. A este respecto, las guías de las agencias no se han ido actualizando en relación a la mayor utilización de los ensayos adaptativos para el desarrollo de nuevos fármacos. La FDA publicó un borrador en 2010 “Guidance for Industry: Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics” y la EMA lo  publicó en 2007 “Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design” CHMP/EWP/2459/02.

En cuanto a los productos sanitarios, en la FDA si que hay una propuesta de guía actualizada, ya que se acaba de publicar en el mes de mayo pasado la “Draft Guidance for Industry and  Food and Drug Administration Staff; Adaptive Designs for Medical  Device Clinical Studies”.  Todas estas directrices definen los ensayos clínicos adaptativos con sus características, pros y contras para que sean una alternativa al desarrollo clínico convencional de Fase I – IV.  Paralelamente ha habido seminarios y cursos de formación entre las Agencias reguladoras y la industria farmacéutica sobre este tipo de ensayos. (EMA/EFPIA 2nd Workshop, 2010)

Se ha observado un incremento en la utilización de este diseño ya que el porcentaje de crecimiento medio en los últimos 10 años de este tipo de ensayos clínicos ha sido del 19% y en los últimos dos años del 38%. Un estudio focalizado en la actividad de 98 compañías farmacéuticas muestra que el 46% están realizando ensayos clínicos con un diseño adaptativo y un 48% ha realizado este tipo de ensayo con anterioridad. Oncología (59%), Cardiovascular (35%), Sistema Nervioso Central (29%) e Inmunología (23%) son las áreas terapéuticas que más están utilizando los ensayos clínicos adaptativos. En cuanto a los patrocinadores, Novartis AG y GlaxoSmithKline  aparecen como las compañías farmacéuticas más implicadas en este tipo de estudios, junto con instituciones como el Centro de Cáncer MD Anderson y el Instituto Nacional del Cáncer de EEUU.

Un ensayo clínico con un diseño adaptativo se define como aquel en el que hay la  oportunidad de modificar uno o más aspectos específicos del diseño en base al análisis interino de los datos. Este análisis se realiza de forma prospectiva planificando el momento de su realización y se puede llevar a cabo de una manera totalmente ciega o no y con diferentes aproximaciones de análisis estadístico. No se consideran diseños adaptativos las enmiendas al protocolo o revisiones no previstas, sea por hallazgos inesperados o por informaciones de fuentes externas.

Estos análisis deben ser realizados por un comité externo para que las evaluaciones enmascaradas no puedan introducir sesgo. Los análisis no enmascarados y no planeados de los datos, que pueden conllevar modificaciones, voluntarias o no, en la conducción del estudio, añaden incerteza a la interpretación de los resultados. A este respecto, los motivos formales para detener el estudio en un análisis intermedio pueden ser:
 

• Por seguridad. Si una de las intervenciones conlleva muchos eventos adversos.
• Por eficacia. Si demuestra eficacia de una de las intervenciones.
• Por futilidad. Si los objetivos no son alcanzables.

Los estudios adaptativos presentan múltiples ventajas respecto a los estudios convencionales Fase I-IV.  Este tipo de diseño facilita la selección de la dosis, reduce el número de pacientes expuestos a dosis no eficaces o potencialmente tóxicas, permite el cálculo preciso del tamaño muestral y reduce el tiempo necesario y el coste del desarrollo clínico. Se describen a continuación los pros y contras de los diseños adaptativos. Cobo E et al Control del riesgo alfa. Diseños adaptativos  2014.

Ventajas

1. Eficiencia en la obtención de información.
2. Reducen el tamaño y duración de los estudios.
3. Permiten incorporar estadios exploratorios en estudios confirmatorios.
4. Mayor probabilidad de alcanzar los objetivos del estudio.
5. Mejor comprensión de los efectos del tratamiento.
6. La flexibilidad de los estudios adaptativos permite la evaluación inicial de un mayor rango de opciones.
7. Eficiente descarte de opciones sub-óptimas.

Inconvenientes

1. Riesgo de aumento del error tipo I (multiplicidad de análisis). Debe tenerse en cuenta el análisis y discusión.     
2. Estimaciones del efecto sesgadas.
3. Resultados difíciles de evaluar.
4. Mayor dificultad de interpretación.
5. Posibilidad de introducir decisiones subjetivas durante el estudio (called operational bias), sobretodo en análisis no enmascarados conllevando sobreestimación de los resultados más favorables. El conocimiento de los grupos de tratamiento o de las diferentes adaptaciones del diseño puede influir a los investigadores.
6. Menor tiempo entre estudios para examinar detenidamente los datos entre fases y poder mejorar el diseño siguiente.
7. Las agencias reguladoras del medicamento son todavía reacias a considerar algunos de estos tipos de diseños.
8. En los diseños secuenciales, la interrupción programada por eficacia podría no aportar suficiente información sobre seguridad.

En la actualidad, hay varios precedentes de estudios clínicos que combinan fases iniciales y tardías del desarrollo clínico, algunos de ellos con  diseños adaptivos de dos etapas que facilitan la selección de dosis para estudios posteriores y minimizan la exposición de pacientes a dosis no seguras o no eficaces. También hay antecedentes de ensayos clínicos en los que se realizan secuencialmente estudios de diferentes fases II/III con búsqueda/selección de dosis (NCT01625390, NCT00294164, NCT00734474, NCT00684047 y NCT02014402) e incluso integrando las tres primeras fases I/II/III  (NCT00768287).

En este sentido, el pasado mayo, la FDA aprobó el Golimumab de Janssen Biotech Simponi®, un anticuerpo monoclonal humano bloqueante del TNF-alfa,  para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa moderada a severa en adultos con dependencia de corticosteroides o que han tenido una respuesta inadecuada o falta de tolerancia a los aminosalicilatos orales, corticoides orales, azatioprina o 6-mercaptopurina. El fármaco también está indicado para inducir la remisión clínica y mantenerla. Esta indicación fue apoyada por el ensayo PURSUIT-SC (NCT00487539), que tenía un diseño adaptativo con una primera etapa de búsqueda de dosis en fase II, seguido de una fase III  confirmatoria.

Una fase combinada II / III sin interrupción entre las dos fases del ensayo es una de las varias aplicaciones de diseño de los ensayos adaptativos. Este tipo de ensayos mediante la combinación de una fase exploratoria y otra confirmatoria dentro de un único ensayo, pueden producir un aumento de la eficiencia mediante la reducción de los tiempos entre las fases y sería una estrategia muy prometedora para aumentar la eficiencia global del proceso de desarrollo de fármacos. Estos estudios  podrían ahorrar más de $ 70 millones de dólares al año.

Considerando las ventajas que ofrecen este tipo de diseño experimental un ejemplo sería un ensayo clínico  Fase II/III adaptativo de tipo secuencial, randomizado, multicéntrico y controlado con placebo.

El principal objetivo de un diseño adaptativo para el ensayo clínico Fase II/III con dos estadios es poder evaluar en la fase II diferentes dosis y  seleccionar la más segura y eficaz en un grupo reducido de pacientes y en la fase III confirmar la eficacia y seguridad del producto.

La fase confirmatoria de un estudio adaptativo (fase III) se llevará a cabo en las mismas condiciones que la fase exploratoria (fase II) y utilizando los datos obtenidos para realizar el cálculo preciso del tamaño muestral necesario. Entre las dos fases no se cambiarán los criterios de inclusión/exclusión, el procedimiento experimental ni las variables principales analizadas. El diseño y análisis serán muy parecidos a los que tendríamos en caso de realizar ambos estudios por separado. De esta manera se previene la introducción de sesgo y el incremento del riesgo de que ocurra un error estadístico tipo I. Al finalizar la fase II, el estudio se podría detener por motivos de seguridad o si ambos grupos presentaran unos resultados que hagan fútil la continuación del ensayo.

Los datos de seguridad obtenidos en las dos fases se analizarán de forma conjunta. En el caso de los datos de eficacia, si se observan diferencias significativas al finalizar la fase II, los datos de eficacia obtenidos en la fase III serán confirmatorios. Si en el análisis intermedio de la fase II se observa una tendencia estadísticamente no significativa los datos de eficacia serán analizados de forma conjunta con los de fase III. La aproximación de realizar un estudio adaptativo secuencial con dos fases, la exploratoria (II) y la confirmatoria (III) es más conservadora desde el punto de vista de la seguridad, ya que previene la eventual exposición innecesaria de un elevado número de sujetos.

Por todo ello, los ensayos clínicos adaptativos son una opción cada vez más  importante en el desarrollo clínico de fármacos y productos sanitarios en las diferentes fases y que tanto las Agencias Reguladoras como la industria farmacéutica deberían trabajar conjuntamente para establecer unas directrices claras y  actualizadas sobre este tipo de ensayos clínicos.