Todo comienza en una noche muy muy oscura en la que en un laboratorio aislado, un científico trata de encontrar una molécula entre 8000 candidata. Es la fase de descubrimiento. Este es un proceso casi a ciegas en la que en ese momento el científico solo conoce la necesidad no cubierta en una enfermedad. Hay que identificar la diana terapéutica y validarla, esto implica estudiar las interacciones y comportamientos de la molécula con su diana. Tras años de trabajo  y recursos invertidos con esa molécula, para modificarla y convertirla en la candidata perfecta, se elige a la molécula líder. Es aquella que se considera que tiene mayor potencial para tratar la enfermedad. Alrededor de, 250 de cada 10.000 moléculas de la etapa de investigación básica pasan a la fase de investigación preclínica.

La molécula candidata, sola en el mundo, pasa entonces a la fase preclínica, en la que le dan varias palizas, a ver si sobrevive.  Se ensaya exhaustivamente su comportamiento en organismos vivos (in vivo) o en células y tejidos (in vitro).  Se quiere identificar su pureza, su calidad, las características galénicas y se determina su mejor formulación farmacéutica. Quizás el peor apaleo son los largos estudios de farmacología y toxicología, que después serán requeridos por las agencias regulatorias como si de un examen se tratase. Si después de esta etapa la molécula sigue “viva”, se obtiene el permiso para empezar las fases de ensayos clínicos en humanos.

En la primera etapa de la fase clínica, se debe elaborar el IND (investigational new drug), un dosier que incluya la documentación obtenida en las fases anteriores pero también describir la planificación de los ensayos clínicos en humanos futuros. Esto es aterrador, un trabajo digno del mejor de los adivinos. Aquí son todo incógnitas, incertidumbres y suposiciones, pero se debe comprobar paso a paso con los ensayos clínicos.

Y entonces, la molécula candidata después de la brutal paliza que le han dado en la fase preclínica comienza la Fase I.

Es la primera vez que se encuentran la molécula y los humanos, normalmente voluntarios sanos, salvo por razones éticas, para evaluar la tolerancia. En cada ensayo realizado en esta fase suelen participar entre 20 y 100 sujetos voluntarios sanos y/o pacientes. Esta fase puede durar entre 6 meses y un año. El objetivo es demostrar la seguridad del compuesto y guiar la pauta de administración optima en estudios posteriores. Corresponden a los estudios de farmacocinética y farmacodinamia. La farmacocinética nos permite conocer la absorción, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco en el organismo. La farmacodinamia nos explica los mecanismos de acción, la potencia del fármaco, la cantidad de fármaco necesaria para conseguir cierto efecto y la interacción del fármaco con los diferentes receptores. Los números de esta fase son escalofriantes, durante esta fase sobreviven alrededor de 5 compuestos de los 250 que suelen entrar y los costes de esta fase son alrededor de 4 millones de dólares.

Tras demostrar la seguridad en la Fase I, se pasa a la Fase II. La molécula, en este punto, ya ha sufrido suficiente, pero aún le quedan enemigos a los que enfrentarse: demostrar su eficacia en pacientes enfermos, es un desafío tan difícil como agotador.

En la Fase II La pregunta que se busca contestar es: ¿Es eficaz el tratamiento? En esta etapa los participantes, un máximo de 100, son pacientes que padecen la enfermedad a estudiar o condición por la cual se está evaluando el fármaco.  Normalmente reciben la dosis que se ha evaluado en la Fase anterior como más segura, sin embargo, en ciertas ocasiones pueden asignarse diferentes dosificaciones a  distintos grupos de estudio para determinar cuál de ellos ofrece mejor balance de eficacia y seguridad.

En esta etapa no se utiliza tratamiento placebo (producto inocuo con características similares a las preparación activa en cuanto a aspecto, color, textura…). Al incluir más pacientes a evaluación, los efectos adversos son más comunes, y por ello la seguridad también es una variable determinante de estudio.

Hablando de costes, los datos son aterradores. Dependiendo del área terapéutica estudiada van desde los 7 millones de dólares (área cardiovascular) hasta los 19,6 (en el área de la hematología).

Si la eficacia es demostrable y los efectos adversos no muy severos, el fármaco pasa a la Fase III. Aunque todas las fases de estudio son determinantes e importantes, podríamos decir que la Fase III es la más aterradora en el desarrollo. Los resultados obtenidos asientan las bases para la futura aprobación.  En ella, se intentan reproducir las condiciones de uso habitual lo más posible. Para ello, se estudia la seguridad y eficacia comparando el medicamento a estudio frente a placebo o al tratamiento habitual, diferenciándose Control negativo y Control positivo, respectivamente. La muestra de pacientes es más numerosa y representativa, entre cientos y miles de participantes.  Un aspecto importante es el hecho de la aleatorización y asignar sin “orden” establecido un tratamiento a cada grupo de estudio.  En esta fase, los costes se elevan, alcanzando cifras sobrecogedoras. Igualmente depende del área terapéutica estudiada. Dermatología es el área más barata 11,5 millones de dólares, mientras que en “Dolor y anestesia” esta cantidad alcanza los 52,5 millones de dólares.

Hablando de tiempo, estas fases durante entre 6-7 años, poniéndonos dramáticos casi  62 mil de horas de trabajo.

Los estudios fase IV son todas las investigaciones que se realizan una vez que se ha comercializado el fármaco. El objetivo es claro, obtener información adicional sobre seguridad y eficacia.  Llegados a este punto, se estima que el coste total desde el descubrimiento hasta el lanzamiento al mercado de la molécula esté entre los 160 y 1500 millones de dólares. Aquí, por si no fuera poco, entra el factor de “practica real”. Los escenarios elegidos meticulosamente y los pacientes perfectamente seleccionados se dejan atrás para que las condiciones de Real World Data entren en juego.  Lo que puede llevar a la retira en algunos casos del propio fármaco, es decir, nunca existe un éxito asegurado, ni tampoco final feliz…