La investigación clínica es un pilar estratégico para poder estar a la vanguardia en el sector de investigación y desarrollo de la salud. Por lo tanto, es vital que los centros sanitarios participen activamente en los ensayos y estudios clínicos. Esto conlleva  múltiples beneficios para todos aquellos implicados en el sector salud como los investigadores, los promotores, los centros sanitarios y, por supuesto, para aquellos pacientes que no están suficientemente controlados con los medicamentos disponibles en el mercado y que de esta manera pueden beneficiarse de los últimos avances en el campo terapéutico.

Participar activamente en la investigación clínica es una importante ocasión para el desarrollo profesional de los investigadores involucrados. Esto supone una actualización científico/médica constante que finalmente se refleja en una mejor atención al paciente. De este modo, los centros sanitarios involucrados en investigación clínica, se pueden beneficiar de una mejor formación de su propio personal mientras que al mismo tiempo, esto supone la entrada de recursos adicionales. Para los promotores, los ensayos clínicos suponen una oportunidad para disponer de información sobre la excelencia investigadora de centros e investigadores. Siendo muy importante para nuestro país estar presente en la I+D+i  global, la iniciativa PROFARMA  apoya a las empresas que lo hacen posible. En este mismo plan Profarma¹ participan tres importantes ministerios: el Ministerio de Industria, Comercio y Turismo, el Ministerio de Economía y Empresa y el Ministerio para la Transición Ecológica. Por ello, este plan representa una oportunidad estratégica para la posición de las compañías farmacéuticas en el mercado.

Legislación: ¿que ha supuesto el Real Decreto 1090/2015?
El Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos,² ha contribuido a convertir España en un país más atractivo en el panorama europeo para el desarrollo de un ensayo clínico.

Por ejemplo, con la implantación del nuevo Real Decreto el tiempo global de inicio de un Ensayo Clínico se ha reducido (222 días en los años 2004-2009, 207 días en los años 2010-2014 y 184 días en los años 2015-2017).³ En esta misma línea, disminuye el tiempo para la firma del contrato (149 días en los años 2004-2009, 128 días en los años 2010-2014 y 113 días en los años 2015-2017). Asimismo, se ha incrementado la velocidad de reclutamiento(1.25 pacientes/mes en 2004-2009, 1.09 pacientes en los años 2010-2014 frente a 1.64 pacientes/mes en los años 2015-2017.³

En los últimos tres años, del 2015 al 2017 concretamente, se han autorizado alrededor de 2.400 estudios clínicos en España.⁴ Además, si miramos a los últimos 10 años, España ha incrementado el número de ensayos clínicos autorizados mientras que en el resto de los países de la Unión Europea, el número de los mismos disminuyen.

En este mismo periodo de tiempo, 49% de los estudios clínicos se han concentrado en el área de oncología Otras áreas importantes han sido: inmunología (6.6%) y Neurociencias (5.2%) y respiratorio (4.2%).³

También cabe destacar que en los últimos años, ha habido un incremento de los ensayos clínico en el área de Inmunología (3.3% en 2010-2014, frente al 6.6% en 2015-2017) mientras que se ha observado una reducción de los ensayos clínicos en el área cardiovascular (10.3% en 2004-2009, 6.8% en 2010-2014 frente a 5.2% en 2015-2017).³

Nuevas tendencias en investigación clínica
En los últimos diez años, ha aumentado la necesidad de hacer estudios clínicos de manera más rápida y eficaz. Las expectativas de los pacientes, el alto coste de la investigación clínica y las necesidades comerciales de las compañías farmacéuticas que necesitan rentabilizar sus medicamentos antes de que caduquen las patentes, son algunos de los factores que han empujado a mejorar algunos aspectos de la investigación clínica sin que esto influya en la seguridad.

En los últimos años, los grandes avances tecnológicos han influido enormemente en la parte logística de la investigación clínica (almacenamiento de datos, eCRD, monitorización remota, reclutamiento de pacientes etc).

Además de las nuevas tecnologías, otras estrategias científicas han aparecido con el fin de mejorar la eficiencia de la investigación clínica.

Tradicionalmente, los ensayos clínicos se han desarrollado por fases (I, II, II y IV). Cada una de las fases sirve para informar sobre la decisión y el diseño de la siguiente. En estos ensayos tradicionales, los pacientes se distribuyen de forma aleatoria a diferentes brazos de tratamiento durante un tiempo predefinido. Idealmente la única diferencia entre los brazos de tratamiento es la intervención y esto nos permite establecer si la intervención (medicamento en investigación) tiene un efecto terapéutico inferior, igual o superior al control (placebo u otro medicamento). Sin embargo, a pesar de tener un diseño muy robusto, los ensayos clínicos tradicionales sufren algunas limitaciones:

- Coste: el número de pacientes se define a priori y no siempre es el adecuado;

- Tiempo: no se pueden analizar los datos hasta que el ensayo ha acabado;

- Rigidez: la mayoría de las veces, cuando se diseña un ensayo clínico hay muchas incertidumbres.

Estos diseños “tradicionales” no siempre se adaptan a las nuevas exigencias clínicas. En los últimos años hemos visto grandes avances en la medicina de precisión y en el descubrimiento de nuevos biomarcadores que pueden ayudar a identificar con más precisión a los pacientes que responden aun determinado tratamiento. Por otro lado, se ha incrementado la investigación clínica en enfermedades raras o en determinados sub-grupos de pacientes. Esto ha generado la necesidad de investigar nuevos diseños que puedan satisfacer estas nuevas exigencias.

Algunos ejemplos de nuevos diseños de ensayos clínicos son:

- los métodos secuenciales de análisis (permiten analizar los datos del estudio durante el trascurso del mismo y, por lo tanto, tomar la decisión de finalizar el estudio o continuarlo);

- los diseños adaptativos (permiten modificar de una forma pre-establecida el diseño del estudio durante su el trascurso del mismo);

- el diseño enriquecido (permite la inclusión selectiva de sub-poblaciones más susceptibles al tratamiento en investigación).

En los diseños secuenciales5 se utiliza la información generada durante el ensayo clínico. Esto permite finalizar el estudio cuando el tratamiento no cumple con los objetivos pre-establecidos. De esta manera, se reduce el número de ensayos fallidos y se puede reducir el  tiempo de exposición al tratamiento (reduciendo los costes y mejorando la seguridad de los pacientes).

En los diseños adaptativos,^5,6 se utiliza la información generada durante el ensayo clínico para la sucesiva modificación del mismo. Esta flexibilidad puede ser muy útil, ya que en el momento de la redacción de un protocolo, muchos parámetros no se conocen en detalle. Estos diseños prevén de forma predeterminada la modificación de uno o varios elementos, como por ejemplo el tamaño de la muestra, los criterios de inclusión y objetivos. Estos diseños permiten la evaluación de múltiples objetivos en el mismo ensayo y la generación de múltiples hipótesis que pueden ser confirmadas en un segundo momento.

En los diseños enriquecidos,⁵ el objetivo es la inclusión de determinados pacientes que sean más sensibles al tratamiento en investigación. Por ejemplo, en una primera fase del ensayo, todos los pacientes reciben el mismo tratamiento. Los pacientes que responden positivamente al tratamiento se distribuyen de forma aleatoria en una segunda fase para recibir el tratamiento en investigación o placebo.

Al igual que los diseños tradicionales, los diseños alternativos (aplicados de forma adecuada), pueden generar evidencias muy robustas y ya han desembocado en decisiones regulatorias tanto en la EMA como en la FDA.

Los ensayos clínicos con diseño alternativo buscan ser más eficientes (por ejemplo, detectando rápidamente las estrategias terapéuticas eficaces y descartando las que no lo son) y pueden llevar a una mejor selección de los pacientes (un caso son los pacientes seleccionados según un determinado biomarcador). Además, estos diseños permiten reducir los costes reduciendo el número de pacientes (diseños enriquecidos) y terminar los ensayos que no están cumpliendo con los objetivos pre-determinados.

A pesar de las ventajas, estos nuevos diseños presentan también algunos desafíos. Desde el punto de vista regulatorio, la interpretación de los resultados no siempre es sencilla. Esto puede ocurrir con ensayos en poblaciones pequeñas o con biomarcadores muy novedosos. Por otro lado, estos ensayos presentan dificultades logísticas (protocolos complejos e infra estructuras informáticas muy eficientes) y esto puede representar un inconveniente para los promotores.

Conclusiones
La investigación clínica en España ha crecido enormemente en los últimos años. Esto tiene implicaciones ventajosas para todos los actores involucrados en el sistema de salud. La introducción del Real Decreto 1090/2015 ha supuesto una mejora sustancial en los tiempos necesarios para poner en marcha un estudio clínico y ha contribuido a convertir España en un país atractivo para el desarrollo de la investigación clínica. Si miramos hacia el futuro, el descubrimiento de nuevos biomarcadores nos llevará hacia una medicina cada vez más especializada. Esto conlleva la implementación de los nuevos diseños de ensayos clínicos de forma estructurada y regulada para garantizar la generación de evidencias robustas.

^{1.  PROFARMA (2017-2020): Fomento de la competitividad en la Industria Farmacéutica. http://www.mincotur.gob.es/PortalAyudas/Profarma/Paginas/index.aspx.
2.  Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos. https://www.boe.es/buscar/doc.php?id=BOE-A-2015-14082.
3.  Proyecto BEST. https://www.medicamentos-innovadores.org/es/node/12.
4.  REGISTRO ESPAÑOL DE ESTUDIOS CLINÍCOS. https://reec.aemps.es/reec/public/web.html.
5.  Pontes C, Ríos J, Torres F. Nuevos diseños en investigación clínica - Desafios y oportunidades. https://www.fundaciogrifols.org/documents/4662337/4688901/cap9.pdf/614fba22-a0fd-4914-a4fb-5b06e4fcaea6.
6.  Bhatt DL, Mehta C. Adaptive Designs for Clinical Trials. N Engl J Med. 2016;375(1):65-74. doi:10.1056/NEJMra1510061}