Voy a iniciar estos tres temas basándome siempre en mi experiencia de treinta y un años realizando todo tipo de ensayos clínicos nacionales e internacionales, todas las fases clínicas I-IV, en diferentes áreas terapéuticas, con fármacos o productos sanitarios clase I -III y en más de veinte países. Me siento que he sido un privilegiado el haber vivido estas experiencias. Antes de entrar a fondo quisiera describir una contrapropuesta o una regla de cuatro palabras (STEH) a la regla de las tres M: matar, mentir y manipular que expliqué en la primera parte y que estaban relacionadas con la promoción o llegar al Top Management. Estas palabras son: la salud, la capacidad de trabajo, la ética y la honestidad. Si utilizas estas cuatro palabras en tu carrera profesional, no tienes que temer a nada ni a nadie y puede ser que se llegue arriba o no, pero con una credibilidad y trayectoria más fiable, o sea mejor que con las tres M.

1. Selección de una CRO
Las CROs  tienen un impacto enorme y positivo en el proceso de desarrollo de los fármacos, además de su importancia en la economía. Actualmente hay más de 303.241 ensayos clínicos de 219 países registrados en www.clinicaltrials.gov. La investigación clínica realizada por las CROs se espera que alcance más de $ 45 mil millones/año para 2022. Los ensayos clínicos realizados por las CROs se completan en un promedio de treinta días más rápido que los realizados por la Industria farmacéutica. El 76 por ciento de los ensayos clínicos se lleva a cabo en los Estados Unidos y Europa.

Antes el conocimiento de las operaciones clínicas, los aspectos regulatorios y el marco legislativo estaba en los Departamentos Médicos de la Industria Farmacéutica. Los procedimientos para la realización de un ensayo clínico son muy específicos y numerosos con el objetivo de garantizar la calidad del mismo y la fiabilidad de los resultados positivos o negativos para el producto, pero esto ha cambiado. Ahora el “know-how” se encuentra fuera de los departamentos médicos y está en las CROs,  ahora solo gestionan a las CROs.

La selección de la  CRO correcta es fundamental para el éxito de un ensayo clínico, lo cual no es fácil porque utilizan todas las estrategias, astucias y artimañas posibles para conseguir el contrato. El objetivo de la selección es la de disponer de la máxima información por parte de las CROs para poder seleccionar a la CRO más adecuada y a la que cumplirá los objetivos.

Me gustaría destacar la importancia de esta decisión porque es clave, ya que una vez que se haya seleccionado la CRO, es muy complicado cambiar y gestionar el cambio. En una ocasión tuve que cambiar la CRO y buscar otra CRO de rescate. En el intercambio de la documentación fueron todo problemas. Es muy importante que supervise todo el cambio el Departamento de Control de Calidad. Esto sucede si el proyecto no se va ejecutando de acuerdo con las previsiones previstas, las cuales en la mayoría de los casos no se cumplen porque siempre surgen incidencias. Nunca he realizado ningún ensayo clínico que se cumpla todo según lo planificado y las CROs lo saben. Además juegan con el conocimiento de que es muy complicado un cambio de CRO, por lo que hay siempre un coste adicional del presupuesto inicial.

Considero que tres CROs es el número ideal para participar en un proceso de selección. Cada CRO te presenta el presupuesto con una forma y con apartados diferentes, por lo que hay que tabular los datos de una forma uniforme en un formulario propio para que se tenga claro cada servicio y su coste, y así poder compararlos. La CRO va a presentar unos presupuestos muy ajustados para conseguir la selección, además están pensados para poder disminuirlos cuando la Industria Farmacéutica presione por un descuento. Mi recomendación es que en el presupuesto estén detallados de una forma pormenorizada todos los servicios con su coste y que no quede ningún tema fuera del mismo.

Uno de los más importantes en la selección de la CRO es comprobar que la documentación que entregan sea actual y verdadera. Hay que comprobar que la información sea auténtica. La gente miente con bastante frecuencia en sus CVs, normalmente no se solicitan certificados oficiales que confirmen la información de los CVs. En una ocasión, un Product Manager en una presentación de un producto tenía ideas y propuestas muy singulares y le pregunté qué formación tenía. Él me contestó: sociología. Entonces le pregunté: ¿en que Universidad? Y el me dijo la universidad de la vida. Iba diciendo que era un Sociólogo, Titulado Superior sin haber pisado ninguna Universidad. Sorprendente y muy poco honesto.

2. Ensayos clínicos adaptativos
Un ensayo clínico con un diseño adaptativo se define como aquel en el que hay la oportunidad de modificar uno o más aspectos específicos del diseño en base al análisis interino de los datos y  estadístico. Este análisis se realiza de forma prospectiva planificando el momento de su realización y se puede llevar a cabo de una manera totalmente ciega o no, y con diferentes aproximaciones de análisis estadístico.

No se consideran diseños adaptativos las enmiendas al protocolo o revisiones no previstas, sea por hallazgos inesperados o por informaciones de fuentes externas. Estos análisis deben ser realizados por un comité externo para que las evaluaciones enmascaradas no puedan introducir sesgo.

Tuve la oportunidad de participar con una nueva molécula con este planteamiento. Sería un ensayo clínico  Fase II/III adaptativo de tipo secuencial, randomizado, multicéntrico y controlado con placebo.El principal objetivo de un diseño adaptativo para el ensayo clínico Fase II/III con dos estadios era poder evaluar en la fase II diferentes dosis y  seleccionar la más segura y eficaz en un grupo reducido de pacientes; y en la fase III, confirmar la eficacia y seguridad del producto en una nueva indicación no utilizada por los competidores.

Sin embargo, surgió un acontecimiento que podía ser esperado en este escenario pero nada deseable: con la dosis que utilizó en la indicación, el análisis interino del número de los primeros pacientes no se observaba el efecto de la nueva molécula.

Siempre ha habido un debate abierto en investigación sobre si las decisiones deben ser tomadas cuando se obtengan los resultados o planificarlas antes. En este último caso sucederá que se tiene la decisión tomada y comprometida,  no se puede cambiar en función de los resultados. Es por ello que normalmente se escoge la primera opción, y así fue en este caso. Hubo un gran debate si parar o no el ensayo en el Comité, pero finalmente se decidió seguir con más pacientes y volver a realizar el análisis interino. Estos resultados, junto a otros datos, crearon una desconfianza en el accionariado que decidió no invertir más  y parar el ensayo y  su desarrollo clínico.

Este es un buen ejemplo para no aventurarse en innovar en el desarrollo clínico cuando tienes resultados de los competidores. Ellos lo han demostrado: si arriesgas puedes tener resultados positivos o negativos. Mi recomendación es ser muy conservador y no saltarse ningún paso. En la investigación clínica las prisas son mal consejeras. Nunca hay que correr.

3. Farmacovigilancia
En 1990 cuando empecé a trabajar en la Industria Farmacéutica, entró en mi despacho el Director Médico y me dijo: tú vas a encargarte de la Farmacovigilancia y yo le pregunté: ¿qué es? y ¿cómo se hace? Él me lo explicó y me enseñó mucho de este tema. Ahí comenzó mi conocimiento de la Farmacovigilancia. También remarcó que no me dedicara solo a este tema, que siempre asumiera otras funciones, ya que si no, te convertías en un portador constante de malas noticias. Esta recomendación no se ha plasmado con la creación del Responsable de Farmacovigilancia en España por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) por dos motivos principales: uno que hubiera un interlocutor ubicado en España y el otro que consistió en la creación de nuevos puestos de trabajo.

A las compañías farmacéuticas en general les costó iniciar, ponerlo en marcha y dinamizar la Farmacovigilancia, pero lo hicieron y ahora ese proceso está normalizado, apoyado por unas directrices internacionales y una legislación vigente. Aunque es triste decirlo, las reacciones graves mortales o graves que he gestionado han agilizado la puesta en marcha de la Farmacovigilancia. Un punto importante fue la armonización de la terminología, como el término de reacción adversa que por ejemplo se utilizaba con el concepto de efecto secundario o efecto indeseable.

La reacción  adversa más sorprendente que me ha pasado le sucedió a una mujer del País Vasco que decía que tenía “estrés emocional” después de seis meses de dejar de tomar el medicamento. Me llamó su abogado con amenazas y una propuesta de indemnización económica. Rápidamente hice el parte y lo notifiqué a la compañía de seguros. Lo intentaron, pero finalmente se retiraron.

Otro caso, pero esta vez me equivoqué. La experiencia es un grado y mi recomendación es que no se haga nunca, jamás, lo que yo hice: un paciente tuvo una reacción alérgica a un medicamento y el alergólogo, para saber si era alérgico al principio activo  o algún excipiente, me solicitó que le enviara una cantidad del principio activo y de los excipientes. Así lo hice y el alergólogo realizó las pruebas alérgicas con la administración del principio activo. El paciente presentó de forma inesperada un edema agudo de glotis importante. Tuvo que ir urgencias y se resolvió. La experiencia del caso me indicó lo dicho anteriormente: nunca dar solo el principio activo o los excipientes. Además, el seguro no te cubre porque no es un medicamento aprobado. Podía haber tenido muy malas consecuencias, por lo que si hay dudas de si alguien es alérgico a un medicamento o a sus excipientes, que lo cambie por otro del mismo grupo farmacológico u otro fármaco.

Las crisis por seguridad de un fármaco son terribles y de graves consecuencias para la compañía farmacéutica. No hay ninguna directriz de cómo tienes que actuar. Ahora voy a describir una que yo viví y mis recomendaciones. Todo empezó con la notificación de la AEMPS a la compañía farmacéutica de una reacción adversa grave mortal por un medicamento  comercializado.

Lo primero que hay que hacer ante la posibilidad de una crisis es estar preparado con toda la información de seguridad del fármaco bien organizada, archivada y actualizada para disponer de ella al momento. Lo segundo tener por parte de la compañía un manual de crisis por seguridad con todas las instrucciones de cómo actuar con todo detalle por parte de los miembros del Comité de Dirección de la Compañía. Este manual hay que revisarlo anualmente. Lo tercero es decidir quien será el portavoz de la Compañía y los sucesivos portavoces. Normalmente van de menos a más, siendo el primero el Product Manager o el Responsable de Farmacovigilancia y el último será el Presidente de la compañía. Lo cuarto es contratar un gabinete de comunicación con gran conocimiento de los medios de comunicación y una óptima contactología, si puede ser, con experiencia en casos similares y lo quinto mantener una confidencialidad muy estricta. Solo lo deben saber un número de personas reducido.

A este respecto, se preparó toda la información de seguridad y la de sus competidores, se aplicó el manual de crisis, se seleccionaron los portavoces junto con su orden de intervención y finalmente se contrató a un gabinete de comunicación. Su función principal en aquel momento era hacer un seguimiento pormenorizado y diario a los medios de comunicación por si salía alguna noticia.

Este seguimiento lo mantuve dos meses y al segundo día de cancelarlo, porque no se había publicado ninguna noticia vino la sorpresa, recibí la llamada de un periodista de Antena 3 a las 10 h solicitando información sobre la reacción adversa ya que saldría una noticia al respecto a las 15 h en Antena 3 noticias y que habría una rueda de prensa de la familia a las 17 h. Menos mal que el gabinete de comunicación lo habríamos preparado con anterioridad y se decidió que yo sería el interlocutor entre la compañía y los periodistas. Este aspecto fue muy importante para contrarrestar a los periodistas. Por eso se redactó un comunicado de la Compañía explicando la versión nuestra del caso, totalmente diferente a la de los periodistas y la familia.

El redactor jefe del medio de comunicación que sea tiene que decidir si se comunica, publica o no la noticia con toda la información disponible. Finalmente, no salió en Antena 3 noticias, gracias a nuestro comunicado de prensa. El redactor jefe tuvo nuestro comunicado que daba una versión diferente a la  versión de los otros periodistas y la familia. Finalmente se publicó la noticia en un formato reducido, en medios no relevantes y al cabo de unos meses. No hubo demanda de indemnización por parte de la familia, se cerró el caso y se incluyó en el Informe Periódico de Seguridad.

^{1.-La selección de la  correcta CRO es fundamental para el éxito de un ensayo clínico.
2.- En la selección de la CRO es muy importante comprobar que  la documentación que entregan sea actual y verdadera.
3.- Un ensayo clínico con un diseño adaptativo puede ser muy útil en el desarrollo clínico, pero tiene sus riesgos.
4.- Hay que  ser muy conservador y no saltarse ningún paso. En investigación clínica las prisas son mal consejeras, no hay que correr.
5.- Ante la posibilidad de una crisis, se debe estar preparado con toda la información de seguridad del fármaco bien organizada, archivada y actualizada para disponer de ella al momento.
6.- Hay que disponer de un manual de  crisis por seguridad con todas las instrucciones de cómo actuar con todo detalle por parte de los miembros de la Compañía y actualizarlo anualmente.
7.- Nunca dar solo el principio activo o los excipientes de un medicamento para estudiar una alergia.}

^{1.- López R. La selección de la CRO, PMFarma  (internet). 2011 disponible en: https://www.pmfarma.es/articulos/901-la-seleccion-de-la-cro.html
2.- Lopez, R,  Murat J, Rojas S.Los ensayos clínicos adaptativos: presente y futuro. PMFarma (internet )2015 disponible en: https://www.pmfarma.es/articulos/1954-los-ensayos-clinicos-adaptativos-presente-y-futuro.html}