* Por Esperanza Regueras: Farmacéutica. Profesora Universidad de Navarra. Vocal de SEMDOR. Luis Miguel Torres: Prof. Titular. Director del Departamento de Cirugía de la Universidad de Cádiz. Jefe del Servicio de Anestesia, Reanimación y Tratamiento del Dolor H.U. Puerta del Mar de Cádiz. Académico Correspondiente de la Real Academia de medicina y Cirugía de Cádiz. Presidente de SEMDOR. Ignacio Velázquez: Jefe de la Unidad de dolor. Hospital de Guadix (España). Tesorero SEMDOR.

Estos fármacos actúan en el sistema opioide endógeno que es a la vez simple y complejo. Simple porque se compone solamente de 4 receptores transmembrana (mu, delta, kappa y nociceptina) y 4 péptidos opioides endógenos (encefalinas, endorfinas, dinorfinas y endomorfinas) que actúan sobre ellos.

La complejidad del sistema opioide endógeno la podemos atribuir a 5 hechos principales:

1. Los receptores y péptidos endógenos se encuentran distribuidos a lo largo de todo el sistema nervioso tanto central como periférico y presentan alto grado de solapamiento entre sí.

2. Regulan gran diversidad de funciones fisiológicas: respiración, cardiovascular, secreción hormonal, función inmunitaria, tránsito intestinal, apetito, humor, termorregulación…entre otros.

3. Para añadir más complejidad aún, sabemos hoy que la estructura y función de los receptores opioides endógenos dependen del tejido en el que estén situados, así como del entorno extracelular e intracelular.

4. Se sabe también que el sistema opioide endógeno interacciona con otros sistemas clave de neurotransmisores como el sistema serotoninérgico, endocannabinoide, glucocorticoide, oxitocina-vasopresina o el sistema inmune entre otros.

5. Hetermomerización: se han descrito recientemente la presencia de homóremos (interacción entre receptores del mismo tipo) y heterómeros (interacción entre receptores de distinto tipo). Por ejemplo, se han identificado heterómeros de receptor mu con receptor delta asociados a la tolerancia a morfina o heterómeros de receptor detal y receptor kappa asociados a efectos anti-alodínicos.

Gracias a los desarrollos galénicos y farmacéuticos existen una gran variedad de moléculas y formas farmacéuticas de opioides a disposición de los médicos y pacientes lo que supone una gran ventaja a la hora de tratar el dolor intenso de la mejor manera posible. A la hora de elegir la mejor opción de tratamiento opioide surgen varias preguntas sobre si hay alguna molécula y/o forma farmacéutica que sea superior al resto.

¿Son todos los opioides igual de eficaces?
Los estudios comparativos head-to-head entre diferentes moléculas y formulaciones son escasos. Los más numerosos son las comparaciones entre tapentadol y oxicodona en el tratamiento del dolor crónico no oncológico. En una revisión de 10 estudios principales que compararon estas dos moléculas se demuestra que los dos tratamientos son similares en cuanto a la eficacia en la reducción de la intensidad del dolor.

Un estudio fase IV en pacientes con cáncer  publicado en 2016 comparó 4 tratamientos en pacientes con cáncer dolor moderado y severo que requerían opioides de tercer escalón. Los tratamientos comparados fueron: oxicodona oral, morfina oral, fentanilo transdérmico y buprenorfina transdérmica. Un total de 499 pacientes fueron randomizados en estos 4 grupos. Más del 80% de pacientes tenían metástasis y entre un 34% y 48% tenían dolor irruptivo. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

No hubo diferencias significativas en cuanto a respuesta aunque se observó una tendencia a mayor respuesta con Fentanilo parche y menor respuesta con oxicodona oral. Sí que es relevante mostrar que la discontinuación prematura por motivos relacionados con el dolor fue superior en morfina (27%), diferencia que fue significativa respecto a fentanilo transdérmico (14,5% p=0,015).

Por tanto, podemos decir que con la evidencia disponible todas las moléculas opioides tienen una eficacia comparable.

¿Son todos los opioides igual de seguros?
Respecto a los efectos adversos sí encontramos diferentes perfiles entre los opioides. Los estudios fase III que comparan tapentadol con oxicodona mostraron diferencias significativas entre ambos tratamientos en la incidencia de efectos adversos gastrointestinales que fueron más frecuentes en oxicodona que en tapentadol.

• En un estudio  de 2013 se vió que las nauseas y vómitos fueron más frecuentes con oxicodona (21% y 25%) que en tapentadol (16% y 16%) respectivamente.

• En otro estudio  se vió que la incidencia de efectos adversos grastrointestinales fueron un 59% con oxicodona versus 35% con tapentadol.
• El estudio a 12 semanas  confirmaba estos datos mostrando una incidencia de efectos adversos gastrointestinales de un 43% con oxicodona versus 26% con tapentadol.

• En 2011 otro estudio  comparativo mostró que los efectos adversos de estreñimiento o náuseas + vómitos fueron inferiores en el grupo tapentadol: 19% vs 36% y 30% vs 51% respectivamente.

• Otro estudio con 1.117 pacintes  publicado en 2010 confirma estos datos con una incidencia de estreñimiento de un 22,6% para tapentadol versus 38,6% con oxicodona, una incidencia de náuseas de 7% vs 18% respectivamente así como los vómitos también fueron menos frecuentes con tapentadol: 13,5% vs 33,2%. En este estudio se vieron también diferencias en cuanto la la incidencia de mareos, fatiga o prurito que fue inferior con tapentadol

• La discontinuación   por efectos adversos gastrointestionales fue superior, no significativa estadísticamente, con oxicodona (24%) versus tapentadol (16%)

Con estos datos parece lógico afirmar que el perfil de efectos adversos GI es peor en oxicodona respecto a tapentadol aunque tenemos que tener en cuenta que en todos estos estudios se utilizó oxicodona sóla y no oxicodona-naloxona que es la utilizada mayormente en la práctica clínica.

Respecto a los datos del resto de moléculas, el estudio fase IV en pacientes con cáncer nos muestra algunos datos interesantes :

• La mayoría de diferencias observadas en cuanto a seguridad fueron nos significativas

• La incidencia de confusión severa fue significativamente superior con morfina (15,5%) que con fentanilo transdérmico (6,3%, p=0,018).

• La incidencia de alucinaciones fue significativamente superior con morfina (4,7%) que con fentanilo transdérmico (0% p=0,023)

• Los espasmos musculares fueron significativamente más frecuentes con morfina (4,7%) que con oxicodona (0%, p=0,029)

• Otros efectos adversos en los que la morfina y la oxicodona mostraron una tendencia a mayor incidencia no significativa: nausea, vómitos.

Podemos concluir por lo tanto que sí existen diferencias en cuanto al perfil de efectos adversos de los fármacos opioides, sobretodo en relación a los efectos gastrointestinales (más frecuentes con oxicodona que con tapentadol o con morfina que con fentanilo transdérmico). También se observa mayor incidencia de otros efectos neurológicos como la confusión o las alucinaciones con morfina vs otros fármacos.

¿Qué otras diferencias hay?
A parte de las diferencias obvias entre las moléculas consecuencia de la afinidad por los diferentes receptores, existen otras diferencias relevantes en cuanto a su metabolismo que son relevantes a la hora de elegir el mejor tratamiento para cada paciente.

Ponemos aquí algunos ejemplos:

• La morfina
o Debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción renal o hepática leve-moderada
o No debe usarse en caso de obstrucción intestinal o estreñimiento persistente
o Es de elección en casos de disnea o tos

• Oxicodona oral:
o Utilizarse con precaución en disfunción renal o hepática moderada-severa

• Hidromorfona:
o Precaución en pacientes con disfunción renal leve-moderada
o Precaución en pacientes con disfunción hepática moderada-severa
o No debe usarse en caso de obstrucción intestinal o estreñimiento persistente

• Fentanilo transdérmico:
o Se puede utilizar en caso de fallo renal sin necesidad de ajustar dosis
o Se puede utilizar en caso de disfunción hepática
o Puede utilizarse en caso de obstrucción intestinal o estreñimiento persistente
o Es de elección en caso de disnea

• Buprenorfina parche:
o Puede usarse en caso de fallo renal sin necesidad de ajusatar dosis
o Precaución en caso de disfunción hepática moderada-severa
o No presenta efectos inmunosupresores

• Metadona:
o Puede usarse en caso de fallo renal sin ajustar dosis
o Se puede utilizar en caso de disfunción hepática
o Se puede utilizar en obstrucción intestinal o estreñimiento persistente

Como vemos, existen por tanto varias situaciones clínicas en las que un opioide sería más adecuado que otro, en base a su perfil farmacodinámico y farmacocinético.

¿Qué se ha de tener en cuenta para seleccionar un tratamiento opioide?
Vemos por tanto, que las diferencias de eficacia no son tan relevantes a la hora de elegir un fármaco opioide y que los perfiles de efectos adversos, farmacocinética y farmacodinamia serían los criterios más adecuados para seleccionar el tratamiento óptimo. Dado que cada paciente es diferente y presenta características y situaciones clínicas diferentes la recomendación básica será la de personalizar la selección del tratamiento opioide.

Para ello hemos de considerar 2 aspectos:

1. Características de la molécula y la presentación del fármaco opioide
a. Farmacocinética
b. Farmacodinamia
c. Toxicidad
d. Interacciones

2. Características del paciente
a. Edad
b. Sexo
c. Genética
d. Co-morbilidades
e. Co-tratamientos
f. Funcionalidad de los órganos
g. Estado psicológico
h. Etc..

El farmacéutico es el profesional que más frecuentemente interactúa con los pacientes en tratamiento opioide y tiene la responsabilidad de estar adecuadamente formado en estos aspectos así como la responsabilidad de identificar cualquier evento, efecto adverso o circunstancia clínica relevante y coordinarse con el médico prescriptor para actuar en el caso que sea necesario. 

Conclusiones
1. Hasta el momento la evidencia indica que todos los fármacos opioides tienen similar eficacia en el control del dolor
2. Existen diferencias en cuanto al perfil de efectos adversos
3. Existen diferencias en cuanto al perfil farmacocinético y farmacodinámico que son relevantes a la hora de seleccionar o incluso contraindicar un opioide
4. Las características y el perfil del paciente son fundamentales a la hora de guiar la selección del tratamiento opioide óptimo
5. Se debe aplicar una medicina personalizada a la hora de elegir el mejor fármaco opioide
6. El farmacéutico tiene la responsabilidad de permanecer vigilante ante los posibles efectos adversos, falta de eficacia o cualquier otro evento relevante que se produzca en sus pacientes tratados con opioides y en tal caso comunicarlo al médico y coordinarse con él por el bien del paciente.

^{1  Annals of ONcology 27;1107-1115, 2016.
2  Pain Physician. 2013 May-Jun;16(3):E237-46.
3 Curr Med Res Opin 2009 Jun;25(6):1551-61
4  Clin Drug Investig. 2010;30(8):489-505.
5  Pain Res Manag. Jul-Aug 2011;16(4):245-51.
6  Wild JE et al. Pain Pract. Sept-Oct 2010; 10 (5):416-27.
7  Pain Res Manag. Jul-Aug 2011;16(4):245-51.
8  Annals of ONcology 27;1107-1115, 2016.
9  Adaptado de Guías SEOM 2017}