¿Son legales los estudios observacionales?

Dr. Sebastià Banús. Director general de BIOMETRICA
 
    Desde las más antiguas civilizaciones el conocimiento científico se ha forjado a partir de la observación. La astronomía y la física están repletas de ejemplos de cómo la observación sistemática llevó al enunciado de las principales leyes de la física. La propia medicina sentó sus primeras bases en la observación del cuerpo humano y en experiencias empíricas. La farmacología no es ajena a esta experiencia y numerosos fármacos, algunos de los cuales todavía forman parte de nuestro arsenal terapéutico, deben su existencia a la observación afortunada por parte de algún destacado científico. La penicilina o las sulfamidas son ejemplos de ello. En ambos casos se trató de observaciones de laboratorio que encontraron una aplicación terapéutica. En el caso de otros fármacos, fundamentalmente alcaloides vegetales, se observó directamente su efecto terapéutico; este sería el caso de la digoxina o la quinina. La lista podría ser mucho más extensa, pero queremos simplemente constatar que la investigación, siguiendo el modelo observacional, ha tenido repercusiones muy trascendentales en nuestro conocimiento científico.
 
 

Por otro lado, la aceptación prácticamente universal de las virtudes del modelo experimental y su gran desarrollo ha presentado, a nuestro modesto entender, un efecto "rebote" no justificado. Este efecto ha llevado a afirmar oralmente y por escrito que todo estudio que no siga las normativas del ensayo clínico controlado no es científico o, más aún, no sirve absolutamente para nada. A nuestro juicio tales afirmaciones son injustas. Tanto el modelo observacional como el experimental presentan ventajas e inconvenientes y ambos modelos pueden contribuir a nuestros conocimientos farmacológicos, siempre y cuando sean utilizados adecuadamente.

Existen situaciones en las que tan sólo un modelo observacional puede cumplir los objetivos propuestos, mientras que en otras situaciones ambos modelos, el experimental y el observacional, pueden ser más o menos válidos para responder a la pregunta planteada en el objetivo.

Situación legal de los estudios experimentales

Los estudios experimentales con medicamentos, tal como ya hemos anticipado, están regulados en España por una normativa con rango de ley: el Real Decreto 561/93. Este decreto, además hace referencia ya a otras legislaciones comunitarias, concretamente respecto a la obligatoriedad de cumplir las normas de Buena Práctica Clínica (BPC). Actualmente, existen unas normas de BPC de ámbito europeo, recogidas en la normativa ICH (International Commitee for Harmonization) y que desarrollan con gran detalle algunos aspectos apenas esbozados en el propio decreto. Existen otras normas ICH ampliamente aceptadas y que también afectan los ensayos clínicos, como las referidas al formato de los informes finales de resultados; sin embargo, estas normas no tienen rango de ley a nivel del estado español. Es interesante destacar que esta ley no regula otros modelos experimentales: por ejemplo, un procedimiento quirúrgico experimental no está regulado por ninguna ley y su aplicación a seres humanos no requiere la aprobación de ninguna autoridad.

Situación regulatoria de los estudios observacionales

En contraste con lo expuesto para los ensayos experimentales, no existe ninguna normativa con rango de ley que regule los estudios observacionales como tales, por lo que, en sentido estricto, estos estudios son "alegales". Sin embargo, existe un grado de regulación legal, ya que diversas circulares del Ministerio de Sanidad y Consumo han hecho referencia a los mismos en el pasado. Concretamente, la breve circular 18/90 y la ya más desarrollada circular conocida como 31/95. La primera admitía la realización de estudios de seguridad y tolerabilidad, además de estudios de efectividad, estableciendo unos requisitos mínimos. En cambio, la circular 31/95 fue un documento de consenso distribuido por Farmaindustria que so-lamente reconocía la realización de estudios de farmacovigilancia. Más recientemente, la Agencia Española del Medicamento ha emitido la circular 4/2000, cuyo contenido es muy similar a la anterior 31/95. Esta circular reproduce y traspone parte de la normativa comunitaria conocida como Notice to Marketing Authorization Holders (Normas para los titulares de autorización de comercialización), sucesora a su vez de la anterior Notice to Applicants. Las normas contenidas en la Notice también han sido consensuadas por el ICH en forma de una nor-mativa de farmacovigilancia. Otras normativas de aplicación que comentaremos son la Ley de Publicidad de Productos Farmacéuticos, la ley orgánica de protección de datos de carácter personal (15/1999, conocida como LORTAD) y las normativas internas de los centros sanitarios.

De todas estas normativas merece destacar lo siguiente:

En primer lugar, existen normas que no tienen rango de ley que admiten y regulan la realización de estudios de farmacovigilancia. Cualquier otro tipo de investigación que siga un modelo observacional no está contemplado y, por tanto, no está sujeto a ninguna normativa.

En segundo lugar, la Ley de Publicidad de Medicamentos (R.D. 1416/1994) establece la prohibición de incentivar económicamente la prescripción.

En tercer lugar, los médicos que participen en tales estudios, deben cumplir las normativas de los centros en los que trabajan, a no ser que lo hagan en centros privados en los que no exista normativa particular al respecto.

Por último debe cumplirse la LORTAD en lo que se refiere a la confidencialidad de los datos tanto de los pacientes como de los médicos.

Por todo ello, cuando un laboratorio farmacéutico se proponga realizar un estudio observacional con un medicamento tiene que tener presente lo siguiente:

El primer aspecto radica en no incumplir la normativa que tiene rango de ley y, por tanto, la única que puede motivar sanciones: debe tenerse especial cuidado si el médico participante es retribuido por su colaboración; en este caso, debe quedar claro que se retribuye al médico (sea dinerariamente o en especies) en forma de honorarios por un trabajo realizado y en ningún caso por haber prescrito el producto que se estudia. Es preferible que exista un documento, por simple que éste sea, firmado por ambas partes que establezca la naturaleza de esta relación por escrito. Además, debe quedar bien documentada la naturaleza del estudio mediante el protocolo correspondiente, ya que existe el precedente de un caso condenado judicialmente que, según la sentencia, intentó encubrirse mediante un protocolo elaborado de forma incorrecta. Es también recomendable por ello que el protocolo haya sido comunicado a la Agencia Española del Medicamento (AEM) siguiendo las normas vigentes (circular 4/2000). Por último, el médico deberá cumplir las normas de su propio centro (conocemos el caso de un despido de un médico declarado por un tribunal laboral por participar en un estudio observacional que cumplía las normativas vigentes en aquel momento pero incumplía normas internas del centro) y, obviamente, las normas fiscales respecto a las cantidades percibidas (estas normas también tienen rango de ley), así como las normas de Ley orgánica 15/1999 sobre confidencialidad de datos personales.

El segundo aspecto a considerar es el diseño del estudio, ya que si preparamos un protocolo que pueda constituir un ensayo clínico experimental, se incumpliría la ley 561/93 sobre ensayos clínicos y también podría ser objeto de sanción. Un estudio observacional no puede ser intervencionista por definición. Por tanto, sólo podrá realizarse con medicamentos aprobados y en las indicaciones y condiciones de uso establecidas en la ficha técnica. Además, no puede haber aleatorización de los pacientes, debiendo prescribirse el medicamento solamente a criterio clínico. Tampoco puede haber exploraciones invasivas fuera de la práctica cotidiana del médico (aspecto que limita mucho algunos estudios). De hecho, le estamos pidiendo al médico que efectúe determinadas anotaciones a partir de su práctica cotidiana sin influir en ella. Es importante comprender que el paciente no es candidato a participar en el estudio hasta que el médico ha tomado la decisión de prescribirle la medicación que pretendemos estudiar. Todo ello requiere tratar con delicadeza aspectos cruciales del protocolo, tales como los criterios de selección o el esquema de visitas y exploraciones. Ante la duda, es preferible ratificar la naturaleza observacional del estudio sometiéndolo a un Comité Independiente.

El tercer y último aspecto se refiere a la tramitación. La circular 4/2000 actualmente vigente establece la obligatoriedad de comunicar estos estudios a la Agencia del medicamento con una antelación de un mes antes del inicio del estudio, además de regular la forma de comunicar las reacciones adversas graves o inesperadas. Sin embargo, esta circular se refiere exclusivamente a estudios de far--macovigilancia. Nuestra recomendación a este respecto es cumplir con esta normativa por razones obvias, aunque no tenga rango de ley. Si el estudio no es estrictamente de farmacovigilancia, nuestra recomendación es comunicarlo de todas formas a la AEM, asegurando con ello la existencia de un estudio protocolizado y dando la opción a las autoridades de poner objeciones al estudio, si hubiera lugar. Por otro lado, es poco frecuente que un estudio observacional no incluya entre sus objetivos el de estudiar la seguridad y la tolerabilidad del fármaco estudiado, por lo que en muchos casos puede ser discutible si se trata de un estudio de farmacovigilancia o no (depende, entre otras cosas, del orden de expo-sición de los objetivos). Aunque la falta de respuesta de la AEM no exime del cumplimiento de las leyes involucradas, como mínimo, la comunicación es indicativa de la buena fe del promotor, que no intentó en ningún momento ocultar el estudio.

Conclusiones

En conclusión, existe un vacío legal en todo lo que se refiere a estudios observacionales. Sin embargo, el estudio detallado de la normativa vigente, aunque insuficiente, nos permite afirmar que este tipo de estudios puede realizarse siempre y cuando se tenga presente una serie de precauciones para no infringir otras normativas con rango de ley, que pueden motivar sanciones. La realización de estos estudios debe estar éticamente justificada, ya que su uso abusivo podría conllevar consecuencias negativas para todos los agentes implicados. Por último destacar que la metodología observacional no es en sí misma peor ni mejor que cualquier otra, por lo que todos los que nos implicamos en la realización de estos estudios debemos esforzarnos para mantener estándares elevados de calidad metodológica que permitan extraer conclusiones sólidas y relevantes.