¿Son legales los estudios observacionales?

Dr. Sebasti� Ban�s. Director general de BIOMETRICA
 
    Desde las m�s antiguas civilizaciones el conocimiento cient�fico se ha forjado a partir de la observaci�n. La astronom�a y la f�sica est�n repletas de ejemplos de c�mo la observaci�n sistem�tica llev� al enunciado de las principales leyes de la f�sica. La propia medicina sent� sus primeras bases en la observaci�n del cuerpo humano y en experiencias emp�ricas. La farmacolog�a no es ajena a esta experiencia y numerosos f�rmacos, algunos de los cuales todav�a forman parte de nuestro arsenal terap�utico, deben su existencia a la observaci�n afortunada por parte de alg�n destacado cient�fico. La penicilina o las sulfamidas son ejemplos de ello. En ambos casos se trat� de observaciones de laboratorio que encontraron una aplicaci�n terap�utica. En el caso de otros f�rmacos, fundamentalmente alcaloides vegetales, se observ� directamente su efecto terap�utico; este ser�a el caso de la digoxina o la quinina. La lista podr�a ser mucho m�s extensa, pero queremos simplemente constatar que la investigaci�n, siguiendo el modelo observacional, ha tenido repercusiones muy trascendentales en nuestro conocimiento cient�fico.
 
 

Por otro lado, la aceptaci�n pr�cticamente universal de las virtudes del modelo experimental y su gran desarrollo ha presentado, a nuestro modesto entender, un efecto "rebote" no justificado. Este efecto ha llevado a afirmar oralmente y por escrito que todo estudio que no siga las normativas del ensayo cl�nico controlado no es cient�fico o, m�s a�n, no sirve absolutamente para nada. A nuestro juicio tales afirmaciones son injustas. Tanto el modelo observacional como el experimental presentan ventajas e inconvenientes y ambos modelos pueden contribuir a nuestros conocimientos farmacol�gicos, siempre y cuando sean utilizados adecuadamente.

Existen situaciones en las que tan s�lo un modelo observacional puede cumplir los objetivos propuestos, mientras que en otras situaciones ambos modelos, el experimental y el observacional, pueden ser m�s o menos v�lidos para responder a la pregunta planteada en el objetivo.

Situaci�n legal de los estudios experimentales

Los estudios experimentales con medicamentos, tal como ya hemos anticipado, est�n regulados en Espa�a por una normativa con rango de ley: el Real Decreto 561/93. Este decreto, adem�s hace referencia ya a otras legislaciones comunitarias, concretamente respecto a la obligatoriedad de cumplir las normas de Buena Pr�ctica Cl�nica (BPC). Actualmente, existen unas normas de BPC de �mbito europeo, recogidas en la normativa ICH (International Commitee for Harmonization) y que desarrollan con gran detalle algunos aspectos apenas esbozados en el propio decreto. Existen otras normas ICH ampliamente aceptadas y que tambi�n afectan los ensayos cl�nicos, como las referidas al formato de los informes finales de resultados; sin embargo, estas normas no tienen rango de ley a nivel del estado espa�ol. Es interesante destacar que esta ley no regula otros modelos experimentales: por ejemplo, un procedimiento quir�rgico experimental no est� regulado por ninguna ley y su aplicaci�n a seres humanos no requiere la aprobaci�n de ninguna autoridad.

Situaci�n regulatoria de los estudios observacionales

En contraste con lo expuesto para los ensayos experimentales, no existe ninguna normativa con rango de ley que regule los estudios observacionales como tales, por lo que, en sentido estricto, estos estudios son "alegales". Sin embargo, existe un grado de regulaci�n legal, ya que diversas circulares del Ministerio de Sanidad y Consumo han hecho referencia a los mismos en el pasado. Concretamente, la breve circular 18/90 y la ya m�s desarrollada circular conocida como 31/95. La primera admit�a la realizaci�n de estudios de seguridad y tolerabilidad, adem�s de estudios de efectividad, estableciendo unos requisitos m�nimos. En cambio, la circular 31/95 fue un documento de consenso distribuido por Farmaindustria que so-lamente reconoc�a la realizaci�n de estudios de farmacovigilancia. M�s recientemente, la Agencia Espa�ola del Medicamento ha emitido la circular 4/2000, cuyo contenido es muy similar a la anterior 31/95. Esta circular reproduce y traspone parte de la normativa comunitaria conocida como Notice to Marketing Authorization Holders (Normas para los titulares de autorizaci�n de comercializaci�n), sucesora a su vez de la anterior Notice to Applicants. Las normas contenidas en la Notice tambi�n han sido consensuadas por el ICH en forma de una nor-mativa de farmacovigilancia. Otras normativas de aplicaci�n que comentaremos son la Ley de Publicidad de Productos Farmac�uticos, la ley org�nica de protecci�n de datos de car�cter personal (15/1999, conocida como LORTAD) y las normativas internas de los centros sanitarios.

De todas estas normativas merece destacar lo siguiente:

En primer lugar, existen normas que no tienen rango de ley que admiten y regulan la realizaci�n de estudios de farmacovigilancia. Cualquier otro tipo de investigaci�n que siga un modelo observacional no est� contemplado y, por tanto, no est� sujeto a ninguna normativa.

En segundo lugar, la Ley de Publicidad de Medicamentos (R.D. 1416/1994) establece la prohibici�n de incentivar econ�micamente la prescripci�n.

En tercer lugar, los m�dicos que participen en tales estudios, deben cumplir las normativas de los centros en los que trabajan, a no ser que lo hagan en centros privados en los que no exista normativa particular al respecto.

Por �ltimo debe cumplirse la LORTAD en lo que se refiere a la confidencialidad de los datos tanto de los pacientes como de los m�dicos.

Por todo ello, cuando un laboratorio farmac�utico se proponga realizar un estudio observacional con un medicamento tiene que tener presente lo siguiente:

El primer aspecto radica en no incumplir la normativa que tiene rango de ley y, por tanto, la �nica que puede motivar sanciones: debe tenerse especial cuidado si el m�dico participante es retribuido por su colaboraci�n; en este caso, debe quedar claro que se retribuye al m�dico (sea dinerariamente o en especies) en forma de honorarios por un trabajo realizado y en ning�n caso por haber prescrito el producto que se estudia. Es preferible que exista un documento, por simple que �ste sea, firmado por ambas partes que establezca la naturaleza de esta relaci�n por escrito. Adem�s, debe quedar bien documentada la naturaleza del estudio mediante el protocolo correspondiente, ya que existe el precedente de un caso condenado judicialmente que, seg�n la sentencia, intent� encubrirse mediante un protocolo elaborado de forma incorrecta. Es tambi�n recomendable por ello que el protocolo haya sido comunicado a la Agencia Espa�ola del Medicamento (AEM) siguiendo las normas vigentes (circular 4/2000). Por �ltimo, el m�dico deber� cumplir las normas de su propio centro (conocemos el caso de un despido de un m�dico declarado por un tribunal laboral por participar en un estudio observacional que cumpl�a las normativas vigentes en aquel momento pero incumpl�a normas internas del centro) y, obviamente, las normas fiscales respecto a las cantidades percibidas (estas normas tambi�n tienen rango de ley), as� como las normas de Ley org�nica 15/1999 sobre confidencialidad de datos personales.

El segundo aspecto a considerar es el dise�o del estudio, ya que si preparamos un protocolo que pueda constituir un ensayo cl�nico experimental, se incumplir�a la ley 561/93 sobre ensayos cl�nicos y tambi�n podr�a ser objeto de sanci�n. Un estudio observacional no puede ser intervencionista por definici�n. Por tanto, s�lo podr� realizarse con medicamentos aprobados y en las indicaciones y condiciones de uso establecidas en la ficha t�cnica. Adem�s, no puede haber aleatorizaci�n de los pacientes, debiendo prescribirse el medicamento solamente a criterio cl�nico. Tampoco puede haber exploraciones invasivas fuera de la pr�ctica cotidiana del m�dico (aspecto que limita mucho algunos estudios). De hecho, le estamos pidiendo al m�dico que efect�e determinadas anotaciones a partir de su pr�ctica cotidiana sin influir en ella. Es importante comprender que el paciente no es candidato a participar en el estudio hasta que el m�dico ha tomado la decisi�n de prescribirle la medicaci�n que pretendemos estudiar. Todo ello requiere tratar con delicadeza aspectos cruciales del protocolo, tales como los criterios de selecci�n o el esquema de visitas y exploraciones. Ante la duda, es preferible ratificar la naturaleza observacional del estudio someti�ndolo a un Comit� Independiente.

El tercer y �ltimo aspecto se refiere a la tramitaci�n. La circular 4/2000 actualmente vigente establece la obligatoriedad de comunicar estos estudios a la Agencia del medicamento con una antelaci�n de un mes antes del inicio del estudio, adem�s de regular la forma de comunicar las reacciones adversas graves o inesperadas. Sin embargo, esta circular se refiere exclusivamente a estudios de far--macovigilancia. Nuestra recomendaci�n a este respecto es cumplir con esta normativa por razones obvias, aunque no tenga rango de ley. Si el estudio no es estrictamente de farmacovigilancia, nuestra recomendaci�n es comunicarlo de todas formas a la AEM, asegurando con ello la existencia de un estudio protocolizado y dando la opci�n a las autoridades de poner objeciones al estudio, si hubiera lugar. Por otro lado, es poco frecuente que un estudio observacional no incluya entre sus objetivos el de estudiar la seguridad y la tolerabilidad del f�rmaco estudiado, por lo que en muchos casos puede ser discutible si se trata de un estudio de farmacovigilancia o no (depende, entre otras cosas, del orden de expo-sici�n de los objetivos). Aunque la falta de respuesta de la AEM no exime del cumplimiento de las leyes involucradas, como m�nimo, la comunicaci�n es indicativa de la buena fe del promotor, que no intent� en ning�n momento ocultar el estudio.

Conclusiones

En conclusi�n, existe un vac�o legal en todo lo que se refiere a estudios observacionales. Sin embargo, el estudio detallado de la normativa vigente, aunque insuficiente, nos permite afirmar que este tipo de estudios puede realizarse siempre y cuando se tenga presente una serie de precauciones para no infringir otras normativas con rango de ley, que pueden motivar sanciones. La realizaci�n de estos estudios debe estar �ticamente justificada, ya que su uso abusivo podr�a conllevar consecuencias negativas para todos los agentes implicados. Por �ltimo destacar que la metodolog�a observacional no es en s� misma peor ni mejor que cualquier otra, por lo que todos los que nos implicamos en la realizaci�n de estos estudios debemos esforzarnos para mantener est�ndares elevados de calidad metodol�gica que permitan extraer conclusiones s�lidas y relevantes.